0120/2020 – Desafios e propostas para ampliação da testagem e diagnóstico para COVID-19 no Brasil

Introdução
Os coronavírus fazem parte de uma família de vírus que causam infecções respiratórias em humanos, sendo a segunda principal causa do resfriado comum e, até as últimas décadas, quase nunca causavam doenças mais graves . Há sete coronavírus humanos (HCoVs) conhecidos, entre eles o SARS-COV (que causa Síndrome Respiratória Aguda Grave-SRAG), o MERS-COV (síndrome respiratória do Oriente Médio) e o SARS-CoV-2.
Em 31 de dezembro de 2019, o escritório da Organização Mundial de Saúde (OMS) na China recebeu notificações sobre a ocorrência de casos de pneumonia de causa desconhecida entre trabalhadores de um mercado de frutos do mar em Wuhan/China. Em março de 2020, a OMS caracterizou o estado de pandemia dessa doença, denominada de “Coronavirus Disease 2019” (COVID-19) 1,2. O agente etiológico desta doença é o coronavírus subtipo 2, ou SARS-CoV-2 2. Desde então, o governo dos países e os agentes do campo científico buscam evidências científicas para as melhores práticas de prevenção e controle da transmissão, e cuidado da infecção e doença incluindo medidas de diagnóstico, tratamento e de atenção à saúde. Até o dia 31 de maio de 2020, já foram confirmados no mundo 5.934.936 de casos de COVID-19 e 367.166 mortes associadas, o que corresponde a uma taxa de letalidade de 6,2% 3. A OMS declarou essa pandemia como uma “emergência de saúde pública de importância internacional”.
O SARS-CoV-2 rapidamente se disseminou em várias partes do mundo, indicando alta taxa de transmissibilidade 4,5. Ainda não existem estudos suficientes relacionando sua alta taxa de transmissão com questões socioeconômicas, mas notadamente, localidades com baixo índice de desenvolvimento humano (IDH) e alta desigualdade socioeconômica provavelmente possuem alto risco de disseminação do vírus e de registrar maiores taxas de incidência e letalidade pela COVID-19, uma vez que essas comunidades podem apresentar dificuldade em dispor de condições materiais para isolamento social 6. Outro fator importante é que essas localidades possuem alta densidade demográfica com pessoas vivendo aglomeradas em casas com poucos cômodos, o que dificulta o distanciamento social, considerado fator de risco para transmissão de doenças respiratórias7. Além disso, as populações que moram nestes espaços já sofrem com uma carga maior de outras doenças infecciosas agudas e/ou doenças crônicas não transmissíveis (DCNT), potenciais fatores de gravidade da COVID-19, tais como infecção pelo HIV e tuberculose 8, hipertensão e diabetes 9,10 e obesidade 11. Não menos importante ao agravamento da situação nestas comunidades, é a dificuldade de acesso rápido à serviços de saúde e às informações de qualidade que possibilitem o autocuidado 6.
O Brasil é um dos países que registra uma das mais altas taxas de desigualdade social, com índice de Gini de 53.9 12, ocupando o 2º lugar em má distribuição de renda no mundo13, e apresentando desigualdades regionais profundas. Cerca de 40% da população brasileira está em situação de trabalho informal 14, sem acesso à direitos trabalhistas, o que pode dificultar a adesão às medidas de distanciamento social indicadas em decorrência da necessidade de circulação nas ruas devido à manutenção do trabalho e, consequentemente, da renda necessária para sobrevivência. Além disso, o Brasil convive com uma transição epidemiológica incompleta, quando comparamos com países da Europa, por exemplo, o Brasil registra altas taxas de incidência e prevalência de doenças infectocontagiosas e, ao mesmo tempo, de DCNT 15. E é neste contexto que a pandemia de COVID-19 chega ao país, em 26 de fevereiro de 2020, com o primeiro caso registrado em São Paulo/SP. Até o dia 31 de maio de 2020 foram registrados 514.849 casos confirmados de COVID-19, e 29.314 óbitos, o que representa uma taxa de letalidade de 5,7%. As regiões com maior proporção de casos são: Sudeste com 36,4% (187.240) e Nordeste com 34,8% (179.401) 16. Em comparação com a pandemia pelo vírus influenza A (H1N1) pdm09, a pandemia de COVID-19 já ultrapassou os números no Brasil. Entre 2009-2010, por exemplo, foram registrados um total de 53.797 casos, e uma taxa de letalidade de 3,9% em 2009 17.
Nos primeiros meses de 2020 no Brasil, houve um aumento expressivo da taxa de incidência da SRAG, a manifestação mais grave da COVID-19, especialmente entre as pessoas com mais de 60 anos, quando comparado com os dados de incidência dos 10 anos anteriores 18,19. Entretanto, especula-se que essa maior incidência seja devido à subnotificação de casos no Brasil 20. Estudo registrou grande desigualdade nas taxas de subnotificação de COVID-19 nos diversos estados da federação, com os sete primeiros lugares ocupados por estados da região norte e nordeste 21. Estudos relatam que os países que não estão testando o suficiente suas populações, apresentam um cenário não confiável da taxa de incidência da infecção 22,23. Nesse sentido, esse artigo tem como objetivo discutir os desafios da testagem e diagnóstico de COVID-19 no Brasil.

Desafios para o diagnóstico de COVID-19
O diagnóstico da COVID-19 é um desafio em todo mundo. Entre os aspectos que dificultam: 1) o material biológico a ser utilizado, como por exemplo, swab de naso e/ou orofaringe, plasma, soro ou sangue total; 2) a definição do marcador biológico com maiores chances de ser detectado; 3) o tipo de metodologia empregada (métodos virológicos, biologia molecular e imunoensaios); 4) o momento ideal da infecção para a coleta da amostra e tipo ideal de amostra; e 5) a acurácia dos testes de diagnóstico disponíveis.
Além disso, com o estado de pandemia declarado pela OMS, há dificuldade de obtenção de insumos para maior disponibilização do teste molecular de detecção do RNA viral, uma vez que este se tornou uma necessidade global. O Brasil depende de importações de muitos materiais, devido ao número limitado de empresas nacionais produtoras 24,25.
Deve-se considerar que, por mais precisos e rápidos que sejam os métodos de laboratório, o diagnóstico da COVID-19 demanda uma coleta adequada da amostra do paciente no momento certo da infecção, no sentido de aumentar a chance de detecção do marcador biológico investigado 26. O teste confirmatório é a detecção do material genético do vírus, como o RNA viral, por PCR em tempo real (RT-qPCR). Este pode ser detectado em amostras de fezes, urina e sangue, embora com menor sensibilidade e especificidade do que nas amostras respiratórias 26. Uma exceção é o RNA do SARS-CoV-2 que é constantemente detectado nas fezes até duas semanas após o início dos sintomas 27. Desse modo, o RT-qPCR do swab combinado oral/nasal é considerado como teste confirmatório para SARS-CoV-2, até o momento. No entanto, existem alguns aspectos limitantes desse teste, como: 1) a positividade do teste geralmente ocorre nos primeiros 4 a 8 dias após o aparecimento dos sintomas, geralmente tornando-se negativo após cerca de 14 dias 28,29; 2) Trata-se de teste de alta complexidade técnica, que necessita de uma infraestrutura com um nível de biossegurança adequado para realização, e é relativamente caro, custando entre R$ 150,00 a R$ 350,00 por amostra, com variações significativas entre as instituições fornecedoras 26,30.
Alguns estudos têm mostrado a importância dos métodos baseados em pesquisa de anticorpos no sangue para o diagnóstico da COVID-19 em indivíduos assintomáticos e sintomáticos, além da produção de dados sobre a resposta imune humoral para o desenvolvimento de vacinas e/ou tratamento 28. São chamados de testes de ensaio imunoenzimático (ELISA), e permitem a detecção de anticorpos específicos. Além disso, apresentam vantagem na rapidez dos resultados e detecção, de relativo baixo custo, mas podem apresentar baixa sensibilidade 26. A duração média da detecção de anticorpos IgM e IgA para infecção pelo SARS-CoV-2 é de 5 dias (intervalo interquartil – IIQ 3-6 dias), enquanto a IgG pode ser detectada em menos de 14 dias (IIQ 10-18 dias) após o início dos sintomas, com uma taxa de positividade de 85,4%, 92,7% e 77,9%, respectivamente 31. Por outro lado, uma desvantagem relevante dos métodos baseados na detecção de anticorpos, é a possibilidade de reações cruzadas com outros vírus, principalmente os da mesma família, que causam resfriados e outras doenças respiratórias 32.
Considerando potencialidades e limitações dos principais métodos diagnósticos usados, é importante frisar que as vantagens dos testes baseados em imunoensaios são: 1) o tempo menor de realização e leitura de resultados (testes rápidos variam de 15 a 30 minutos; ELISA de 1 a 2 horas); 2) os testes rápidos (imunocromatografia) podem ser realizados em pesquisa de campo, a partir de gota de sangue colhida na polpa digital; 3) o ELISA, embora de média complexidade, pode ser realizado por automação com resultados obtidos em 2 a 3 horas, no máximo; 3) uma vez que se trata de uma infecção aguda, há chance de após 10 a 14 dias, o teste baseado na detecção de RNA viral, não ser positivo, enquanto que os anticorpos da classe IgG poderão ser detectados, em princípio, por toda a vida, além disso os títulos de IgG poderão ser aferidos para demonstrar uma conversão sorológica recente 31. Embora as informações em relação aos pontos de corte de dias de sensibilidade e especificidade do RT-qPCR e testes imunológicos ainda estejam sob investigação, alguns estudos apontam que quanto mais no início dos sintomas, maior chance de positividade do RT-qPCR, e quanto mais distante do início dos sintomas, maior chance de positividade de IgM e IgG. Os testes com princípios metodológicos de biologia molecular e de imunologia são fundamentais em diferentes momentos da infecção, tendo sido demonstrada a aplicação simultânea com maior proficiência diagnóstica e prognóstica 33. Desse modo, detectar a produção de anticorpos, especialmente IgM, que são produzidos rapidamente após a infecção, pode ser uma ferramenta combinada com a RT-qPCR para melhorar a sensibilidade e precisão diagnóstica 31

Testagem para COVID-19: evidências, estratégias, desafios
A transmissão do coronavírus pode ocorrer por gotículas de saliva, espirro, tosse ou catarro, que podem ser repassados por toque ou aperto de mão, objetos ou superfícies contaminadas pelo infectado 5,34, e o diagnóstico precoce de novos casos de COVID-19 através de testagem é crucial para interromper a disseminação do vírus 35 por meio de estratégias de isolamento social e quarentena.
A confirmação de casos de COVID-19 é um desafio, pois geralmente há um descompasso entre o início da sintomatologia e o diagnóstico laboratorial preciso 36. Além disso, cerca de 80% dos casos de COVID-19 são assintomáticos ou oligossintomáticos 37, e, na maioria das vezes, não são diagnosticados. Na China, ainda no início do surto em Wuhan, estima-se que as infecções não registradas foram a fonte de infecção para 79% dos casos identificados 34.
Estudos com doenças infecciosas como tuberculose 38 e febre hemorrágica viral africana 39, além da COVID-19 40, destacam como o atraso no diagnóstico e tratamento de indivíduos infectados, são determinantes para a velocidade de disseminação das infecções em contextos de epidemia. Em diversos países, uma das medidas mais efetivas em termos de detecção e prevenção de novos casos de COVID-19 foi a testagem em ampla escala da população 41–43, já recomendada pela OMS 1; assim como a indicação do regime de quarentena por 14 dias para os casos identificados, e seus contatos diretos após o início dos sintomas 44.
Alguns países da Ásia e da Oceania apresentaram controle da pandemia com a combinação de estratégias com a ampla testagem. Na China, por exemplo, algumas medidas foram importantes para o controle da COVID-19, como a detecção precoce de casos através de testagem, isolamento dos casos e rastreio de todos os contactantes, e atendimento clínico de qualidade para os infectados 40. Em Singapura, a vigilância epidemiológica incluiu a testagem de todos casos suspeitos e dos contactantes. Desse modo, a estratégia contribuiu para a detecção precoce de aproximadamente metade (53%) dos casos de COVID-19, além de ter sido uma estratégia efetiva para a diminuição progressiva do aparecimento de casos autóctones da doença logo no início da epidemia 41. A resposta de Singapura e de Hong-Kong, aponta para importância da ampliação da testagem, do sistema de vigilância com o controle seletivo dos viajantes, bem como das medidas de financiamento para custeio pelo Estado do tratamento, planejamento, articulação e gerenciamento dos serviços de saúde 45. A Nova Zelândia conseguiu controlar a pandemia no seu território e eliminar a transmissão comunitária 46, ao adotar entre outras estratégias (como o lockdown, controle de fronteiras, promoção de educação em saúde etc.), a testagem em ampla escala da população para rastreamento e detecção rápida de casos e contactantes, e implementação de quarentena 47. Na Austrália, as ações de testagem associadas à organização do sistema de saúde aliada às ações de telessaúde, vem ocasionando baixa taxa de letalidade com 7.185 casos confirmados, 103 mortes, e letalidade de 1,4% em 31 de maio de 2020 48, 3.
Na Europa observamos alguns países que vivenciaram um colapso da rede de atenção hospitalar, como a Itália, que implementou a ampla testagem, inclusive de pessoas assintomáticas, somente após a situação dramática de falta de leitos de terapia intensiva 49. A Espanha seguiu protocolo de teste para pessoas com sintomas de sindrome respiratória aguda e profissionais de saúde sintomáticos e também excedeu a capacidade instalada de número de leitos de terapia intensiva 50. O Reino Unido também adotou medidas tardias para enfrentamento da pandemia e de testagem 51, mas adotou recentemente um protocolo de vigilância que envolve pessoas com sintomatologia semelhantes à influenza, bem como a coleta de amostra sorológica de todas as faixas etárias, e os dados são monitorados periodicamente 52. Por outro lado, a Alemanha é uma das exceções do continente, mostrando uma reposta rápida e coordenada à pandemia, associada à testagem de forma descentralizada, incluindo desde o início os jovens e os casos com sintomas leves 53.
Nas Américas, dois países se desatacam, os Estados Unidos da América, maior país da América do Norte, que mostrou uma resposta nacional tardia e não coordenada de testagem e isolamento social 50, que o pode ter levado a primeira posição no número de casos confirmados de COVID-19 (1.716.078) e mortes (101.567) até 31 de maio de 2020 54. E o Brasil, maior país da América Latina, que registra tendência crescente do número de casos confirmados e óbitos, contando com uma resposta pública federal descoordenada 55 e com limitada testagem da população 21, mas que por outro lado possui o Sistema Único de Saúde (SUS) de acesso universal 56, com um amplo Sistema Nacional de Vigilância em Saúde (SNVS), o que favorece a adoção de respostas rápidas de muitos governos regionais e locais.
Desse modo, apesar de não esgotar a literatura sobre a resposta de testagem dos países, ressalta-se a importância das estratégias de testagem 42 associadas à organização do sistema de saúde no enfrentamento à pandemia, pois o número de casos confirmados permite o monitoramento da progressão da doença 57, o que pode evitar o colapso da rede de atenção hospitalar, a partir da articulação entre distintos níveis de atenção à saúde. Além disso, apesar de não conseguirmos ainda isolar o efeito da estratégia de testagem sobre as taxas de incidência da doença, as experiências internacionais registram a importância destes esforços, em articulação com os sistemas de saúde, no controle da pandemia de COVID-19.

Vigilância epidemiológica
O processo de investigação, notificação e monitoramento de casos de COVID-19 pelo SNVS do SUS, é fundamental na resposta ao COVID-19, pois possui atuação em todo o território brasileiro de modo articulado e hierarquizado, por meio dos Centros de Informações Estratégicas e Respostas em Vigilância em Saúde (CIEVS), das secretariais municipais e estaduais de saúde 58. Além das atividades rotineiras, o SNVS é acionado na ocorrência de situações de Emergências em Saúde Pública de Importância Nacional, como o caso da pandemia de COVID-19 44. Nestes casos, a rede de serviços deve se organizar para dar respostas rápidas com o emprego urgente de medidas de prevenção, controle e contenção de riscos, danos e agravos à saúde pública 59.
A descentralização da testagem é uma estratégia fundamental para o aumento de detecção de novos casos, vinculação ao cuidado adequado e vigilância epidemiológica, mas enfrenta alguns desafios como as desigualdades socioeconômicas, e na distribuição de equipamentos e infraestrutura disponível para o diagnóstico. Nesse sentido, algumas iniciativas que visam a ampliação de testagem têm sido adotadas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), como por exemplo a aprovação da aplicação de testes rápidos (TR) em farmácias 60, e de novos testes diagnósticos para detecção de anticorpos para SARS-CoV-2 61,62. Além disso, uma estratégia nacional de vigilância epidemiológica e laboratorial para a COVID-19 foi lançada, no dia 6 de maio de 2020, com o objetivo de testar cerca de 22% da população brasileira 63.
Entretanto, a estratégia da testagem deve considerar a acurácia dos testes para detecção de anticorpos, pois a sensibilidade e a especificidade dos testes aprovados no Brasil variam entre os kits dos diferentes fabricantes 64. E há poucos estudos de validação do publicados 65. Por exemplo, dentre os testes aprovados no Brasil a sensibilidade encontra-se em níveis de baixo a moderado, o que pode implicar na dificuldade de detecção de indivíduos infectados, especialmente nos testes para detecção de anticorpos anti-SARS-CoV-2 da classe IgM na fase inicial da infecção 65. Além disso, o valor preditivo positivo pode apresentar variações com a prevalência da infecção na população, com valores maiores nas populações com prevalência igual ou maior que 10% 66. É importante ressaltar também que muitos dos testes disponíveis ainda estão em fase de aperfeiçoamento técnico, além de existirem poucos estudos relacionados à dinâmica dos biomarcadores na resposta imune humoral.
Desse modo, a informação e comunicação sobre os aspectos limitantes destes testes e a interpretação dos testes pelos profissionais que aplicarão os TR e outros testes são imprescindíveis, para que não haja baixa percepção de risco de transmissão por parte da população, devido, por exemplo, à resultados falsos negativos, pois poderia potencializar a interação social e aumentar a transmissão. Além disso, deve-se considerar que a testagem precisa estar vinculada à notificação e acompanhamento do SNVS, bem como à assistência de profissionais de saúde treinados para o cuidado clínico-individual no manejo dos casos, e orientação das limitações de sensibilidade e especificidade dos testes. Faz-se necessário também a garantia de oferta de testagem aos cidadãos brasileiros de comunidades populares que não consigam efetuar compra, bem como do sigilo e confidencialidade dos resultados individuais.
A resposta brasileira e internacional à epidemia de HIV/AIDS, demonstrou que a descentralização de testagem é fundamental para aumento do diagnóstico precoce da infecção, e da rápida vinculação ao cuidado, inclusive por meio da aplicação de TR para triagem por pessoas leigas treinadas 67–69. Desse modo, a atenção primária à saúde (APS), que é a porta de entrada preferencial no SUS, pode ter um papel importante na ampliação da testagem, pois está presente nos mais distantes locais do território brasileiro 70, com equipes de agentes comunitários com entrada nas comunidades 71, e profissionais de saúde treinados na aplicação de outros TR (HIV, sífilis e hepatites virais) 72. Assim, a APS pode se tornar o locus central da descentralização e democratização dos TR para identificação de casos de COVID-19 no território brasileiro, com a realização de busca ativa de casos e contactantes, com a vinculação dos usuários as estratégias de quarentena, e a prestação de cuidado básico aos infectados com sintomatologia leve e a articulação com outros pontos da rede de atenção à saúde.
Nesse sentido, a resposta de testagem populacional para COVID-19 pode ser coordenada pelo SNVS em duas frentes: 1) individual: com o acesso ao teste pela rede de saúde suplementar (serviços privados: hospitais, ambulatórios ou farmácias), com a notificação de casos e o monitoramento pela vigilância epidemiológica local, e cuidado clínico com orientações adequadas; e 2) coletivo: com acesso prioritário pela APS (sem a eliminação do acesso por outros níveis de atenção), efetuando-se a devida notificação de casos, organizado e monitorado através da vigilância epidemiológica local. Além disso, a busca ativa deve ser adotada como ponto de partida de investigação de todos os contactantes dos casos de COVID-19 já confirmados, a partir de teste RT-qPCR com amostra de swab oral/nasal coletada em até 7 dias após o início dos sintomas ou imunológico (teste rápido por imunocromatografia ou sorologia por ELISA) após 7 dias do início dos sintomas. Para os assintomáticos, a coleta pode ser baseada na quantidade de dias referida após o contato com a pessoa infectada: < 7 dias (RT-qPCR) e ? 7 dias (imunológico). Os casos confirmados com resultado positivo devem ser testados e recomendados a entrar em quarentena por 14 dias, conforme protocolo do Ministério da Saúde (Figura 1) 44.

Conclusões
A ampliação da testagem e diagnóstico da COVID-19 é um desafio que se impõe à sociedade brasileira e ao SUS. Embora enfrentemos, há anos, um processo de desfinanciamento crônico e ameaças constantes ao sistema público de saúde, dispomos de mecanismos gerenciais e de vigilância epidemiológica descentralizados capazes de uma resposta adequada ao desafio posto. Além disso, contamos com uma rede de laboratórios, universidades e institutos de pesquisa públicos em todos os estados da federação, que podem se constituir em uma rede de serviço diagnóstico, sob a coordenação do SNVS, para ampliação de testagem da COVID-19. Para tanto, faz-se necessário a eliminação de impasses burocráticos para acreditação dos laboratórios das Universidades, e de institutos de pesquisa para o diagnóstico; ampliação de financiamento para capacitação e contratação de pessoal; investimento em estudos de investigação acerca do diagnóstico sorológico, epidemiologia, desenvolvimento de vacinas e tratamento; articulação político-científica para tomada de decisão baseada em evidências científicas locais e globais.

Colaboradores

Laio Magno: concepção do artigo, revisão de literatura, redação e revisão final do artigo). Thais Aranha Rossi: Redação, revisão de literatura e revisão final do artigo. Fernanda Washington de Mendonça-Lima: Redação, revisão de literatura, revisão crítica do manuscrito, e revisão final do artigo. Carina Carvalho dos Santos: Redação, revisão de literatura e revisão final do artigo. Guilherme Barreto Campos: Redação, revisão de literatura e revisão final do artigo. Lucas Miranda Marques: Redação, revisão de literatura e revisão final do artigo. Marcos Pereira: Redação, revisão de literatura e revisão final do artigo. Nilia Maria de Brito Lima Prado: Redação, revisão de literatura e revisão final do artigo. Inês Dourado: Redação, revisão de literatura, revisão crítica do manuscrito e aprovação final do artigo.

Agradecimentos

Agradecemos ao Movimento de Reforma Sanitária Brasileira por ter ajudado a fundar e erguer o Sistema Único de Saúde (SUS), constituindo-se como fonte de inspiração para todos nós sanitaristas brasileiros. Agradecemos também às universidades públicas brasileiras por ter nos formado e ser nosso espaço de trabalho.

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Fonte: http://www.cienciaesaudecoletiva.com.br/artigos/desafios-e-propostas-para-ampliacao-da-testagem-e-diagnostico-para-covid19-no-brasil/17602?id=17602