Tratamento COVID-19: medicamentos investigativos e outras terapias

Bucillamine (Revive Therapeutics) é um agente anti-reumático derivado de tiopronina. Ele está disponível no Japão e na Coréia do Sul há mais de 30 anos. Foi demonstrado que a N-acetil-cisteína (NAC) atenua significativamente os sintomas clínicos em infecções virais respiratórias em animais e humanos, principalmente por meio da doação de tióis para aumentar a atividade antioxidante da glutationa celular. A bucilamina tem 2 grupos tiol e sua capacidade como doador de tiol é estimada em 16 vezes a do NAC. Um ensaio confirmatório de fase 3 para o tratamento de pacientes ambulatoriais com COVID-19 leve a moderado em 10 locais nos EUA, planejado para o primeiro trimestre de 2021, com meta de inscrição de 1000 participantes. ^[ 216 ]

MK-7110

MK-7110 (anteriormente CD24Fc; Merck) é um imunomodulador biológico em estágio de ensaio clínico de Fase II / III. É uma proteína de fusão composta pelas regiões não polimórficas do CD24 ligadas à região Fc da IgG1 humana. Uma análise provisória em setembro de 2020 dos dados do ensaio de Fase 3 (SAC-COVID) em 243 participantes (inscrição total) indicou que os pacientes hospitalizados com COVID-19 tratados com uma única dose de MK-7110 mostraram uma probabilidade 60% maior de melhora no estado clínico em comparação com o placebo, conforme definido pelo protocolo. O risco de morte ou insuficiência respiratória foi reduzido em mais de 50%. ^[ 217 ]

  Tabela 3. Imunoterapias investigacionais para COVID-19 (tabela aberta em uma nova janela)

Autorização concedida para uso de emergência de anticorpos

As informações, incluindo a alocação, para terapias COVID-19 com autorização de uso de emergência, estão localizadas na página de Emergência de Saúde Pública dos Estados Unidos . 

Bamlanivimab 

O bamlanivimab (LY-CoV555; Eli Lilly & Co, AbCellera) é um anticorpo monoclonal IgG1 neutralizante (mAb) dirigido contra a proteína spike do SARS-CoV-2. É projetado para bloquear a adesão viral e a entrada em células humanas, neutralizando assim o vírus, potencialmente prevenindo e tratando COVID-19.

O FDA emitiu uma autorização de uso de emergência (EUA)  para o bamlanivimabe em 9 de novembro de 2020. A EUA permite que o bamlanivimabe seja administrado para o tratamento da doença coronavírus leve a moderada 2019 (COVID19) em adultos e pacientes pediátricos com resultados positivos de SARS direto – Teste viral CoV-2 em pessoas com 12 anos ou mais, pesando pelo menos 40 kg e com alto risco de progredir para COVID-19 grave e / ou hospitalização. ^[ 9 ]

O NIH COVID-19 Guidelines Panel emitiu uma declaração sobre o uso de bamlanivimabe, incluindo que ele não deve ser considerado padrão de tratamento. O Painel enfatiza a possibilidade de um fornecimento limitado de bamlanivimab, bem como os desafios de distribuição e administração do medicamento, recomenda que apenas os pacientes com maior risco de progressão do COVID-19 devem ser priorizados para o medicamento através dos EUA. Além disso, as comunidades mais afetadas pelo COVID-19 devem ter acesso equitativo ao bamlanivimab. ^[ 228 ]

Uma análise provisória do Bloqueio de ligação viral e entrada de células com anticorpos neutralizantes SARS-CoV-2 (BLAZE-1) forneceu a base de apoio para os EUA. Neste ensaio clínico de fase 2, o bamlanivimabe administrado a pessoas recentemente diagnosticadas com COVID-19 no ambiente ambulatorial mostrou uma taxa reduzida de hospitalização ou visitas ao pronto-socorro em comparação com o placebo. Os pacientes que receberam monoterapia com bamlanivimabe ou placebo foram inscritos primeiro (17 de junho a 21 de agosto de 2020), seguidos por pacientes que receberam bamlanivimabe mais etesevimabe ou placebo (22 de agosto a 3 de setembro). Uma EUA foi concedida para essa combinação em fevereiro de 2021. O bamlanivimabe pode ser usado sozinho ou junto com o etesevimabe, mas o etesevimabe só pode ser usado com o bamlanivimabe. ^[ 229 ]

Bamlanivimabe mais etesevimabe

O FDA emitiu um EUA para etesevimabe (LY-CoV016; Eli Lilly & Co, AbCellera) em 9 de fevereiro de 2021. O EUA permite o uso em combinação com bamlanivimabe ou tratamento de COVID19 leve a moderado em adultos e adolescentes que estão em alta risco de evolução para COVID-19 grave e / ou hospitalização. 

Neste braço do ensaio BLAZE-1 de fase 3, a mudança no log da carga viral da linha de base no dia 11 foi de -3,72 para bamlanivimabe 700 mg, -4,08 para bamlanivimabe 2800 mg, -3,49 para bamlanivimabe 7000 mg, -4,37 para tratamento de combinação e -3,80 para o placebo. Entre os pacientes não hospitalizados com doença COVID-19 leve a moderada, o tratamento com bamlanivimabe mais etesevimabe, em comparação com placebo, foi associado a uma redução estatisticamente significativa na carga viral de SARS-CoV-2 no dia 11; no entanto, nenhuma diferença significativa na redução da carga viral foi observada para a monoterapia com bamlanivimabe. Nenhuma diferença na taxa de hospitalização foi observada entre a monoterapia com bamlanivimabe ou com a combinação. Com base em uma análise dos dados disponíveis, o regime posológico autorizado da associação é bamlanivimabe 700 mg mais etesevimabe 1400 mg administrados em conjunto como uma única infusão IV. Espera-se que este regime tenha efeitos clínicos semelhantes aos das dosagens de 2.800 mg avaliadas no estudo. ^[ 230 ]

Outros ensaios clínicos em andamento

Um estudo de Fase 3 de monoterapia com bamlanivimabe para prevenção de COVID-19 em residentes e funcionários em instituições de cuidados de longo prazo (BLAZE-2). ^{[ 231 ] O}  bamlanivimabe também está sendo testado nos estudos ACTIV-2 conduzidos pelo National Institutes of Health em pacientes ambulatoriais com COVID-19. O bamlanivimab não faz mais parte do estudo NIH ACTIV-3 que estuda pacientes hospitalizados com doença COVID-19 mais avançada, pois não foi observado benefício. ^[ 27 ]

A alocação semanal de bamlanivimabe para estados e territórios pode ser localizada no site de Emergências de Saúde Pública do governo dos EUA . Os Centros de Serviços Medicare e Medicaid anunciaram que pagarão $ 309 por uma infusão e, uma vez que o suprimento comprado pelo governo se esgote, eles pagarão pelo produto a 95% do preço médio de atacado.

Casirivimab e imdevimab

Uma EUA foi emitida para co-administração dos anticorpos monoclonais casirivimabe e imdevimabe ( REGN -COV-2; Regeneron) em 21 de novembro de 2020 para o tratamento de COVID-19 leve a moderado em adultos e pacientes pediátricos com 12 anos ou mais que pesam pelo menos 40 kg e apresentam alto risco de evolução para COVID-19 grave e / ou hospitalização. ^[ 11 ] A mistura é projetada para se ligar a 2 pontos na proteína spike SARS-CoV-2. Como com bamlanivimabe, a administração de casirivimabe e imdevimabe não demonstrou benefício em pacientes hospitalizados com COVID-19 grave. O estudo em pacientes hospitalizados foi alterado no final de outubro de 2020 para permitir a inscrição apenas em pacientes hospitalizados com pouca ou nenhuma necessidade de oxigênio. ^{[232 , 233 ]}  No entanto, casirivimabe e imdevimabe mostraram níveis virais reduzidos e sintomas melhorados em quase 800 pacientes não hospitalizados com doença COVID-19 em um ensaio clínico de fase 2/3. Os resultados mostraram que o tratamento com os 2 anticorpos reduziu as visitas médicas relacionadas com COVID-19 em 57% até o dia 29 (2,8% dos grupos de dose combinada; 6,5% do placebo; p = 0,024). Em pacientes de alto risco (1 ou mais fator de risco, incluindo idade acima de 50 anos; índice de massa corporal maior que 30; doença cardiovascular, metabólica, pulmonar, hepática ou renal; ou estado de imunocomprometimento), as consultas médicas relacionadas ao COVID-19 foram reduzidas em 72% (p = 0,0065). ^{[ 234 , 235 ]}

Um ensaio clínico de fase 1/2/3 em andamento do coquetel de anticorpos em pacientes hospitalizados com doença COVID-19 que requer oxigênio de baixo fluxo encontrou resultados encorajadores. Pacientes que ainda não montaram sua própria resposta imunológica ao SARS-CoV-2 (ou seja, soronegativos para anticorpos no início do estudo) tiveram um risco menor de morte ou progressão para ventilação mecânica após receberem casirivimabe e imdevimabe (HR: 0,78; 80% CI: 0,51-1,2). O risco de morte ou ventilação mecânica diminuiu em aproximadamente 50% após 1 semana após o tratamento com o coquetel de anticorpos. Os pacientes soronegativos (n = 217) tinham cargas virais muito maiores do que aqueles que já haviam desenvolvido seus próprios anticorpos (soropositivos [n = 270]) para SARS-CoV-2 no momento da randomização. Em pacientes soronegativos, o coquetel de anticorpos reduziu a carga viral média diária média ponderada ao longo do dia 7 em -0.¹⁰ cópias / mL e até o dia 11 por -0,63 log ¹⁰ cópias / mL (p nominal = 0,002 para doses combinadas). Como esperado, o benefício clínico e virológico do coquetel de anticorpos foi limitado em pacientes soropositivos. ^[ 236 ] Um ensaio maior será necessário para confirmar essas observações iniciais. O estudo RECOVERY em andamento no Reino Unido continua a inscrever pacientes hospitalizados para receber casirivimabe e imdevimabe. 

  Tabela 4. Exemplos de terapia dirigida por anticorpos investigacionais para COVID-19 (tabela aberta em uma nova janela)

A sequência genética do SARS-CoV-2 foi publicada em 11 de janeiro de 2020. Seguiu-se um rápido surgimento de pesquisa e colaboração entre cientistas e fabricantes de produtos biofarmacêuticos. O FDA concedeu EUAs para 3 vacinas SARS-CoV-2 desde dezembro de 2020. Duas são vacinas de mRNA – BNT-162b2 (Pfizer) e mRNA-1273 (Moderna) , enquanto a terceira é uma vacina de vetor viral – Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson) . O ACIP publicou diretrizes sobre os princípios éticos para a alocação inicial desse recurso escasso. ^[ 245 ]  Em 2 de março de 2021, The New York Times Coronavirus Vaccine Tracker lista 6 vacinas em uso inicial ou limitado. Outras 6 vacinas estão aprovadas para uso completo (fora dos Estados Unidos) e 20 vacinas estão em fase 3 de testes clínicos. ^[ 246 ]

Além da complexidade de encontrar as vacinas candidatas mais eficazes, o processo de produção também é importante para a fabricação da vacina na escala necessária globalmente. Outras variáveis ​​que aumentam a complexidade da distribuição incluem os requisitos de armazenamento (por exemplo, congelados vs refrigerados) e se mais de uma única injeção é necessária para imunidade ideal. Vários métodos tecnológicos (por exemplo, DNA, RNA, inativado, vetor viral, subunidade de proteína) estão disponíveis para o desenvolvimento de vacinas. Os atributos da vacina (por exemplo, número de doses, velocidade de desenvolvimento, escalabilidade) dependem do tipo de método tecnológico empregado. Por exemplo, as plataformas de vacinas de mRNA permitem um rápido desenvolvimento. ^{[ 247 , 248 ]}

COVID-19 é uma doença sistêmica que afeta adversamente vários sistemas orgânicos. Uma revisão da hipercoagulopatia COVID-19 descreve adequadamente a microangiopatia e a formação de trombo local, e um defeito de coagulação sistêmica que leva à trombose de grandes vasos e complicações tromboembólicas importantes, incluindo embolia pulmonar, em pacientes criticamente enfermos. ^[ 249 ]  Embora se reconheça que a sepse ativa o sistema de coagulação, o mecanismo preciso pelo qual a inflamação do COVID-19 afeta a coagulopatia não é totalmente compreendido. ^[ 250 ]

Vários estudos de coorte retrospectivos descreveram o uso de doses terapêuticas e profiláticas de anticoagulantes em pacientes criticamente enfermos hospitalizados com COVID-19. Nenhuma diferença na mortalidade em 28 dias foi observada para 46 pacientes tratados empiricamente com doses terapêuticas de anticoagulante em comparação com 95 pacientes que receberam doses de profilaxia de TVP padrão, incluindo aqueles com níveis de dímero D maiores que 2 mcg / mL. Neste estudo, o dia 0 foi o dia da intubação, portanto, eles não avaliaram todos os pacientes que receberam anticoagulação terapêutica empírica no momento do diagnóstico para ver se a progressão para intubação havia melhorado. ^[ 251 ]

Em contraste com os achados acima, um estudo de coorte retrospectivo mostrou uma sobrevida média de 21 dias para pacientes que requerem ventilação mecânica que receberam anticoagulação terapêutica em comparação com 9 dias para aqueles que receberam profilaxia para TVP. ^[ 252 ]

Ensaio NIH

As diretrizes atuais  incluem a profilaxia da trombose (geralmente com heparina de baixo peso molecular [HBPM]) para pacientes hospitalizados. Em setembro de 2020, o estudo NIH ACTIV inclui um braço (ACTIV-4) para uso de antitrombóticos em ambientes ambulatoriais, hospitalares e de convalescença. ^[ 27 ]

Os três ensaios clínicos adaptativos do ACTIV-4 incluem a prevenção, o tratamento e a abordagem da coagulopatia associada a COVID-19 (CAC). Além disso, o objetivo é compreender os efeitos do CAC nas populações de pacientes – internados, ambulatoriais e em convalescença. ^[ 27 ]

Em dezembro de 2020, o ensaio ACTIV-4 envolvendo pacientes criticamente enfermos com COVID-19 que necessitavam de suporte de unidade de terapia intensiva foi interrompido devido a um potencial de dano neste subgrupo. Ainda é uma questão muito importante se o uso de dose completa em comparação com anticoagulantes de baixa dose leva a melhores resultados em pacientes hospitalizados com doença menos grave por COVID-19.

O objetivo e os medicamentos iniciais incluídos no ACTIV-4 são: 

Ensaio ambulatorial 

Investiga se os anticoagulantes ou a terapia antitrombótica podem reduzir complicações cardiovasculares ou pulmonares com risco de vida em pacientes recém-diagnosticados com COVID-19 que não requerem internação hospitalar. Os participantes serão randomizados para receber um placebo, aspirina ou uma dose baixa ou terapêutica de apixabana. 

Julgamento de internamento 

Investiga uma abordagem que visa prevenir eventos de coagulação e melhorar os resultados em pacientes hospitalizados com COVID-19. Doses variáveis ​​de heparina não fracionada ou LMWH serão avaliadas quanto à capacidade de prevenir ou reduzir a formação de coágulos sanguíneos.

Ensaio de convalescença

Investiga a segurança e eficácia dos anticoagulantes e / ou antiplaquetários administrados a pacientes que receberam alta do hospital ou estão em convalescença na redução de complicações trombóticas (por exemplo, MI, acidente vascular cerebral, TVP, EP, morte). Os pacientes serão avaliados quanto a essas complicações em até 45 dias após a hospitalização por COVID-19 moderado e grave.

Antitrombóticos investigacionais

AB201

AB201 (ARCA Biopharma) é uma proteína c2 anticoagulante nematóide recombinante (rNAPc2) que inibe especificamente o complexo fator tecidual (TF) / fator VIIa e possui propriedades anticoagulantes, antiinflamatórias e antivirais potenciais. O TF desempenha um papel central na resposta inflamatória às infecções virais. O ensaio clínico de fase 2b / 3 (ASPEN-COVID-19) começou em dezembro de 2020 em pacientes hospitalizados com COVID-19 na Universidade do Colorado. O estudo de fase 2b randomiza 2 regimes de dosagem de AB201 em comparação com heparina. O desfecho primário é a mudança no nível de dímero D da linha de base ao dia 8. O projeto do ensaio de fase 3 depende dos resultados da fase 2b. ^[ 253 ]

O SARS-CoV-2 é conhecido por utilizar os receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) para a entrada nas células-alvo. ^{[ 254 ] Os} dados são limitados quanto à continuação ou descontinuação de medicamentos que inibem o sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), a saber, inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) e bloqueadores do receptor de angiotensina (ARBs).

O primeiro estudo randomizado para comparar continuação vs interrupção (IECA) ou receptor ARBs para pacientes com COVID-19 não mostrou diferença nos resultados principais entre as 2 abordagens. Uma taxa de mortalidade semelhante em 30 dias foi observada para pacientes que continuaram e aqueles que suspenderam a terapia com inibidor da ECA / ARB, de 2,8% e 2,7%, respectivamente (razão de risco, 0,97). ^[ 255 ]

O desenho do ensaio BRACE Corona explica ainda mais as 2 hipóteses. ^[ 256 ]

• Uma hipótese sugere que o uso dessas drogas pode ser prejudicial ao aumentar a expressão de receptores ACE2 (que o vírus SARS-CoV-2 usa para ganhar entrada nas células), aumentando potencialmente a ligação viral e a entrada viral.
• O outro sugere que os inibidores da ECA e ARBs podem ser protetores, reduzindo a produção de angiotensina II e aumentando a geração de angiotensina 1-7, que atenua a inflamação e fibrose e, portanto, pode atenuar a lesão pulmonar.

Surgiu a preocupação com relação à adequação da continuação de IECA e ARBs em pacientes com COVID-19 depois que relatórios iniciais observaram uma associação entre a gravidade da doença e comorbidades como hipertensão, doença cardiovascular e diabetes, que costumam ser tratados com IECA e ARBs. A razão para esta associação permanece obscura. ^{[ 257 , 258 ]}

O mecanismo especulado para o efeito prejudicial de IECA e ARBs está relacionado ao IECA2. Foi, portanto, hipotetizado que qualquer agente que aumenta a expressão de ACE2 poderia aumentar potencialmente a suscetibilidade a COVID-19 grave, melhorando a entrada celular viral; ^[ 257 ] no entanto, fisiologicamente, ACE2 também converte a angiotensina 2 em angiotensina 1-7, que leva à vasodilatação e pode proteger contra lesão pulmonar ao diminuir a ligação ao receptor de angiotensina 2. ^{[ 258 , 259 ]} Portanto, é incerto se uma expressão aumentada de receptores ACE2 pioraria ou mitigaria os efeitos do SARS-CoV-2 nos pulmões humanos.

Vaduganathan et al observam que os dados em humanos são limitados, por isso é difícil apoiar ou negar as teorias opostas sobre os inibidores do RAAS. Eles oferecem uma hipótese alternativa de que o ACE2 pode ser benéfico ao invés de prejudicial em pacientes com lesão pulmonar. Conforme mencionado, a ACE2 atua como uma enzima contra-reguladora que degrada a angiotensina 2 em angiotensina 1-7. O SARS-CoV-2 não apenas parece ganhar entrada inicial através do ACE2, mas também regula negativamente a expressão do ACE2, possivelmente mitigando os efeitos contra-reguladores do ACE2. ^[ 260 ]

Também há dados conflitantes sobre se os ACEIs e os ARBs aumentam os níveis de ACE2. Alguns estudos em animais sugeriram que IECA e ARBs aumentam a expressão de IECA2, ^{[ 261 , 262 , 263 ]} enquanto outros estudos não mostraram esse efeito. ^{[ 264 , 265 ]}

Como a controvérsia permanece sobre se os IECA e / ou ARBs aumentam a expressão de ACE2 e como esse efeito pode influenciar os resultados em pacientes com COVID-19, as sociedades de cardiologia têm recomendado amplamente contra o início ou a descontinuação desses medicamentos com base apenas na infecção SARS-CoV-2 ativa. ^{[ 266 , 267 ]}

Dois ensaios clínicos estão atualmente em desenvolvimento na Universidade de Minnesota, avaliando o uso de losartan em pacientes com COVID-19 em regime de internação e ambulatório. ^{[ 268 , 269 ]} Os resultados desses estudos fornecerão informações sobre o papel potencial dos ARBs no tratamento de COVID-19.

Altos níveis de glicose plasmática e diabetes mellitus (DM) são fatores de risco conhecidos para pneumonia. ^{[ 270 , 271 ]} Os mecanismos potenciais que podem aumentar a suscetibilidade para COVID-19 em pacientes com DM incluem o seguinte: ^[ 272 ]

• Ligação celular de alta afinidade e entrada de vírus eficiente
• Eliminação viral diminuída
• Função diminuída de células T
• Aumento da suscetibilidade à hiperinflamação e síndrome da tempestade de citocinas
• Presença de doença cardiovascular

O SARS-CoV-2 é conhecido por utilizar receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) ^[ 254 ] para a entrada nas células-alvo. A administração de insulina atenua a expressão de ACE2, enquanto os agentes hipoglicêmicos (por exemplo, agonistas do peptídeo semelhante ao glucagon 1 [GLP-1], tiazolidinedionas) regulam a ACE2. ^{[ 272 ] A} dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) está altamente envolvida no metabolismo da glicose e da insulina, bem como na regulação imunológica. Esta proteína mostrou ser um receptor funcional para o coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV), e a modelagem da proteína sugere que ela pode desempenhar um papel semelhante com o SARS-CoV-2, o vírus responsável pelo COVID-19. ^[ 273 ]

A relação entre diabetes, infecções por coronavírus, ACE2 e DPP-4 foi revisada por Drucker. Conclusões clínicas importantes da revisão incluem o seguinte: ^[ 271 ]

• A hospitalização é mais comum para COVID-19 aguda entre pacientes com diabetes e obesidade.
• Os medicamentos para diabetes precisam ser reavaliados na admissão.
• A insulina é a terapia de redução da glicose de escolha, não os inibidores DPP-4 ou agonistas do receptor GLP-1, em pacientes com diabetes hospitalizados com COVID-19 agudo.

Hidroxicloroquina e cloroquina

Em 15 de junho de 2020, o FDA revogou a autorização de uso de emergência (EUA) para hidroxicloroquina e cloroquina doados ao Strategic National Stockpile para serem usados ​​no tratamento de certos pacientes hospitalizados com COVID-19 quando um ensaio clínico não estava disponível ou a participação em um ensaio clínico não era viável. ^[ 274 ]

Com base em sua análise contínua dos EUA e dados científicos emergentes, o FDA determinou que a hidroxicloroquina provavelmente não será eficaz no tratamento de COVID-19 para os usos autorizados nos EUA. Além disso, à luz de eventos adversos cardíacos graves em andamento e outros efeitos adversos graves em potencial, os benefícios conhecidos e potenciais da hidroxicloroquina não superam mais os riscos conhecidos e potenciais para os EUA.

Embora os ensaios clínicos adicionais possam continuar a avaliar o benefício potencial, o FDA determinou que a EUA não era mais apropriada.

Além disso, o NIH interrompeu os resultados relacionados ao COVID-19 tratados com hidroxicloroquina entre pacientes internados com doença sintomática (ORCHID) estudo em 20 de junho de 2020. Após a quarta análise que incluiu mais de 470 participantes, os dados do NIH e o conselho de monitoramento de segurança determinou que, embora não houvesse nenhum dano, era muito improvável que o medicamento do estudo fosse benéfico para pacientes hospitalizados com COVID-19. ^[ 275 ]

A hidroxicloroquina e a cloroquina são medicamentos antimaláricos amplamente usados ​​que induzem efeitos imunomoduladores e, portanto, também são usados ​​para tratar doenças autoimunes (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide). Como inibidores da heme polimerase, também se acredita que tenham atividade antiviral adicional por meio da alcalinização do fagolisossomo, que inibe as etapas de replicação viral dependentes do pH. Wang et al relataram que a cloroquina inibe efetivamente a SARS-CoV-2 in vitro. ^[ 276 ]A atividade farmacológica da cloroquina e da hidroxicloroquina foi testada usando células Vero infectadas com SARS-CoV-2. Modelos farmacocinéticos com base fisiológica (PBPK) foram conduzidos para cada droga. A hidroxicloroquina foi considerada mais potente do que a cloroquina in vitro. Com base em modelos PBPK, os autores recomendam uma dose de ataque de hidroxicloroquina 400 mg PO BID, seguida de 200 mg BID por 4 dias. ^[ 111 ]

Relatórios publicados decorrentes do surto mundial de COVID-19 avaliaram a utilidade potencial dessas drogas no controle da síndrome de liberação de citocinas em pacientes criticamente enfermos. Devido aos regimes de dosagem amplamente variáveis, gravidade da doença, resultados medidos e falta de grupos de controle, os dados de eficácia têm sido amplamente inconclusivos.

O UK RECOVERY Trial randomizou 1.561 pacientes para hidroxicloroquina e 3.155 pacientes para tratamento usual sozinho. Os resultados não encontraram nenhuma diferença significativa no desfecho primário de mortalidade em 28 dias (27% de hidroxicloroquina vs 25% de tratamento usual; taxa de risco de 1,09 [IC de 95%, 0,97-1,23]; P = 0,15). Os desfechos secundários mostraram que os pacientes no grupo da hidroxicloroquina tiveram maior tempo de hospitalização do que aqueles no grupo de tratamento usual (mediana, 16 dias vs. 13 dias) e uma probabilidade menor de alta com vida em 28 dias (59,6% vs. 62,9%; razão de taxa, 0,90; IC de 95%, 0,83 a 0,98). ^[ 277 ]

Um ensaio multicêntrico, randomizado e aberto no Brasil não encontrou nenhuma melhora em 504 pacientes hospitalizados com COVID-19 leve a moderado. O uso de hidroxicloroquina, sozinho ou com azitromicina, não melhorou o estado clínico em 15 dias em comparação com o tratamento padrão. Intervalo QTc prolongado e níveis elevados de enzimas hepáticas foram mais comuns em pacientes que receberam hidroxicloroquina, sozinha ou com azitromicina, do que naqueles que não estavam recebendo nenhum dos dois agentes. ^[ 278 ]

Um estudo observacional de 2.512 pacientes hospitalizados em Nova Jersey com COVID-19 confirmado foi realizado entre 1 de março de 2020 e 22 de abril de 2020, com acompanhamento até 5 de maio de 2020. Os resultados incluíram 547 mortes (22%) e 1.539 (61 %) descargas; 426 (17%) permaneceram hospitalizados. Os pacientes que receberam pelo menos uma dose de hidroxicloroquina totalizaram 1.914 (76%), e aqueles que receberam hidroxicloroquina mais azitromicina totalizaram 1.473 (59%). Nenhuma diferença significativa foi observada na mortalidade associada entre os pacientes que receberam qualquer hidroxicloroquina durante a hospitalização (HR, 0,99 [IC 95%, 0,80-1,22]), hidroxicloroquina sozinha (HR, 1,02 [IC 95%, 0,83-1,27]) ou hidroxicloroquina com azitromicina (HR, 0,98 [IC 95%, 0,75-1,28]). A taxa de mortalidade não ajustada em 30 dias em pacientes recebendo hidroxicloroquina sozinha, azitromicina sozinha, ^[ 279 ]

Por causa dos resultados dos estudos acima mencionados, a OMS parou o braço hydroxychloroquine do teste Solidariedade e, em seguida, removido seu uso inteiramente a partir de 4 de julho de 2020. ^[ 29 ] Os resultados provisórios lançado em meados de outubro 2020 encontrou hydroxychloroquine e cloroquina parecia ter pouco ou nenhum efeito em pacientes hospitalizados com COVID-19, conforme indicado pela mortalidade geral, início da ventilação e duração da internação hospitalar. A razão da taxa de mortalidade para hidroxicloroquina foi 1,19 (0,89-1,59, p = 0,23; 104/947 vs 84/906). ^[ 30 ]  O FDA emitiu um alerta de segurança para o uso de hidroxicloroquina ou cloroquina no COVID-19 em 24 de abril de 2020 e revogou os EUA em 15 de junho de 2020. ^{[ 274 , 280]} 

Um estudo multicêntrico, cego, randomizado controlado por placebo conduzido em 34 hospitais nos EUA mostrou que a hidroxicloroquina não melhorou significativamente o estado clínico no dia 14 em adultos hospitalizados com doença respiratória COVID-19. Os pacientes foram aleatoriamente designados para receber hidroxicloroquina (400 mg duas vezes ao dia para 2 doses, depois 200 mg duas vezes ao dia para 8 doses) (n = 242) ou placebo (n = 237). ^[ 281 ]

Um estudo observacional de pacientes hospitalizados consecutivamente (n = 1446) em um grande centro médico na área da cidade de Nova York mostrou que a hidroxicloroquina não estava associada a uma redução significativa ou a um risco aumentado do endpoint composto de intubação ou morte. ^[ 282 ]

Um estudo de coorte observacional de âmbito nacional na Holanda mostrou que o tratamento precoce com hidroxicloroquina (mas não cloroquina) no primeiro dia de admissão hospitalar foi associado a um risco 53% reduzido de transferência para a UTI para ventilação mecânica. Os hospitais tiveram a oportunidade de decidir independentemente sobre o uso de 3 estratégias diferentes de tratamento: hidroxicloroquina (n = 189), cloroquina (n = 377) ou nenhum tratamento (n = 498). Os autores concluíram que dados prospectivos adicionais sobre o uso inicial de hidroxicloroquina ainda são necessários. ^[ 283 ]

Um estudo observacional retrospectivo de 2.541 pacientes consecutivos hospitalizados com COVID no Sistema de Saúde Henry Ford de 10 de março de 2020 a 2 de maio de 2020, mostrou uma diminuição da taxa de mortalidade em pacientes tratados com hidroxicloroquina isolada ou em combinação com azitromicina. A mortalidade hospitalar geral foi de 18,1%; por tratamento: hidroxicloroquina mais azitromicina, 157/783 (20,1%), hidroxicloroquina sozinha, 162/1202 (13,5%), azitromicina sozinha, 33/147 (22,4%) e nenhuma droga, 108/409 (26,4%). A terapia com corticosteroides (metilprednisolona e / ou prednisona) foi administrada em 68% dos pacientes. Corticosteroides foram administrados a 78,9% dos pacientes que receberam hidroxicloroquina isoladamente. Além do uso adjuvante de corticosteroides, um editorial anexo discute o viés de tempo, faltando indicadores de prognóstico, ^{[ 284 , 285 ]}

Uma análise retrospectiva de dados de pacientes hospitalizados com infecção confirmada por COVID-19 em todos os centros médicos da Administração de Saúde dos Veteranos dos EUA entre 9 de março de 2020 e 11 de abril de 2020 foi publicada. Foram identificados pacientes que receberam hidroxicloroquina (HC) sozinha ou com azitromicina (HC + AZ) como tratamento, além dos cuidados de suporte padrão. Um total de 368 pacientes foram avaliados (HC n = 97; HC + AZ n = 113; sem HC n = 158). As taxas de mortalidade nos grupos HC, HC + AZ e não HC foram de 27,8%, 22,1%, 11,4%, respectivamente. As taxas de ventilação nos grupos HC, HC + AZ e não HC foram de 13,3%, 6,9%, 14,1%, respectivamente. Os autores concluíram que não encontraram evidências de que a hidroxicloroquina, com ou sem azitromicina, reduziu o risco de ventilação mecânica e que a taxa de mortalidade geral aumentou com o tratamento com hidroxicloroquina. Além disso, eles enfatizaram a importância de esperar pelos resultados de ensaios clínicos randomizados em andamento antes da ampla adoção dessas drogas. ^[ 286 ]

Um estudo retrospectivo avaliou os efeitos da hidroxicloroquina de acordo com sua concentração plasmática em paciente internado na UTI. Os pesquisadores compararam 17 pacientes com concentrações plasmáticas de hidroxicloroquina dentro da meta terapêutica e 12 pacientes com concentrações plasmáticas abaixo da meta. Aos 15 dias de seguimento, não foi encontrada associação entre a concentração plasmática de hidroxicloroquina e a evolução da carga viral (p = 0,77). Além disso, não houve diferença significativa entre os 2 grupos para a duração da ventilação mecânica, tempo de permanência na UTI, mortalidade hospitalar e mortalidade em 15 dias. ^[ 287 ]

De acordo com uma declaração de consenso de um grupo de colaboração multicêntrico na China, o fosfato de cloroquina 500 mg (300 mg base) duas vezes ao dia em forma de comprimido por 10 dias pode ser considerado em pacientes com pneumonia COVID-19. ^[ 288 ] Embora nenhum resultado de tratamento revisado por pares esteja disponível, Gao e colegas relatam que 100 pacientes demonstraram melhora significativa com este regime sem toxicidade documentada. ^[ 289 ]Deve-se notar que esta é 14 vezes a dose típica de cloroquina usada por semana para a profilaxia da malária e 4 vezes a dose usada para o tratamento. A toxicidade cardíaca deve moderar o entusiasmo por isso como uma cura generalizada para COVID-19. Também deve ser observado que a cloroquina foi previamente considerada ativa in vitro contra vários outros vírus, mas não se mostrou frutífera em ensaios clínicos, resultando mesmo em piores resultados clínicos em estudos humanos de infecção pelo vírus Chikungunya (um vírus não relacionado ao SARS-CoV- 2).

Um ensaio clínico randomizado em Wuhan, China, inscreveu 62 pacientes hospitalizados (idade média, 44,7 anos) com COVID-19 confirmado. Os critérios de inclusão adicionais incluíram idade igual ou superior a 18 anos, tomografias computadorizadas de tórax mostrando pneumonia e SaO ₂/ Proporção de SPOs de mais de 93% (ou proporção de PaOs / FIOs> 300 mm Hg). Pacientes com doença grave ou crítica foram excluídos. Todos os pacientes incluídos no estudo receberam tratamento padrão (oxigenoterapia, agentes antivirais, agentes antibacterianos e imunoglobulina, com ou sem corticosteroides). Trinta e um pacientes foram randomizados para receber sulfato de hidroxicloroquina (200 mg PO BID por 5 dias), além do tratamento padronizado. As alterações no tempo de recuperação clínica (TTCR) foram avaliadas e definidas como retorno da temperatura corporal normal e alívio da tosse, mantidos por mais de 72 horas. Em comparação com o grupo de controle, TTCR para temperatura corporal e tosse foram significativamente encurtados no grupo de hidroxicloroquina. Quatro dos 62 pacientes evoluíram para doença grave, todos eles no grupo de controle. ^[ 290]

Um estudo multicêntrico aberto usando hidroxicloroquina em altas doses ou tratamento padrão não mostrou diferença em 28 dias para a conversão soronegativa ou a taxa de alívio dos sintomas entre os dois braços de tratamento. O ensaio foi conduzido em 150 pacientes na China com doença leve a moderada. ^[ 291 ]

Hidroxicloroquina mais azitromicina

Foram publicadas conclusões opostas de pesquisadores franceses em relação à depuração viral e ao benefício clínico com o regime de hidroxicloroquina mais azitromicina. ^{[ 292 , 293 , 294 ]}

Um pequeno estudo prospectivo não encontrou evidências de uma forte atividade antiviral ou benefício clínico do uso de hidroxicloroquina mais azitromicina. Molina et al avaliaram os resultados virológicos e clínicos de 11 pacientes consecutivos hospitalizados que receberam hidroxicloroquina (600 mg por dia x 10 dias) e azitromicina (500 mg dia 1, depois 250 mg dias 2-5). Os dados demográficos dos pacientes foram os seguintes: 7 homens e 4 mulheres; idade média de 58,7 anos (variação: 20-77); 8 tinham comorbidades significativas associadas a resultados ruins (ou seja, obesidade 2; câncer sólido 3; câncer hematológico 2; infecção por HIV 1). Dez dos onze pacientes apresentaram febre e receberam oxigênio por cânula nasal. Em 5 dias, 1 paciente morreu, 2 foram transferidos para a UTI. A hidroxicloroquina e a azitromicina foram suspensas em 1 paciente devido ao intervalo QT prolongado. ^[ 294 ]

Em contraste direto com os resultados acima mencionados, outro estudo na França avaliou pacientes tratados com hidroxicloroquina (N = 26) contra um grupo de controle (n = 16) que recebeu tratamento padrão. Após descartar 6 pacientes que receberam tratamento da análise por terem dados incompletos, os 20 pacientes restantes que receberam hidroxicloroquina (200 mg PO q8h) melhoraram a depuração nasofaríngea do vírus no dia 6 (70% [14/20] vs 12,5% [2 / 16]). ^[ 292 ]Esta é uma abordagem incomum para relatar os resultados porque a correlação clínica com a depuração nasofaríngea no dia 6 é desconhecida e vários pacientes mudaram de status dentro de alguns dias desse desfecho (passando de negativo para positivo). A escolha desse desfecho específico também não foi explicada pelos autores, mas 4 dos 6 pacientes excluídos tiveram resultados adversos (admissão à UTI ou óbito) naquele momento, mas não foram contados na análise. Além disso, os pacientes que se recusaram a consentir com o grupo de estudo foram incluídos no braço de controle, indicando inscrição no estudo não ortodoxa.

Este pequeno estudo aberto de hidroxicloroquina na França incluiu azitromicina em 6 pacientes para superinfecção bacteriana potencial (500 mg uma vez, então 250 mg PO diariamente por 4 dias). Foi relatado que esses pacientes têm 100% de depuração de SARS-CoV-2. Embora intrigantes, esses resultados justificam uma análise mais aprofundada. Os pacientes que receberam a terapia combinada tiveram inicialmente cargas virais mais baixas e, quando comparados com os pacientes que receberam hidroxicloroquina sozinha com carga viral semelhante, os resultados são bastante semelhantes (6/6 vs 7/9). ^[ 292 ]

Os pesquisadores franceses continuaram sua prática de usar hidroxicloroquina mais azitromicina e acumularam dados em 80 pacientes com pelo menos 6 dias de acompanhamento. Eles observam que os 6 pacientes em terapia combinada inscritos em sua primeira análise também foram incluídos na presente série de casos, com um seguimento mais longo. No entanto, não ficou claro a partir da descrição em seus métodos postados quando os pacientes foram avaliados. Um desfecho favorável foi definido como a não necessidade de oxigenoterapia agressiva ou transferência para a UTI após 3 dias de tratamento. Sessenta e cinco dos 80 pacientes (81,3%) atingiram este resultado. Um paciente de 86 anos morreu e um paciente de 74 anos permaneceu na UTI. Outros dois foram transferidos para a UTI e, em seguida, de volta para a enfermaria de infecção. Os resultados mostraram uma diminuição na carga viral nasofaríngea testada via qPCR, ^[ 293 ] Isso é descrito como um método promissor de redução da disseminação da SARS-CoV-2, mas, infelizmente, o estudo não tinha um grupo de controle e não comparou o tratamento com hidroxicloroquina mais azitromicina a um grupo semelhante de pacientes que não receberam terapia medicamentosa ou hidroxicloroquina sozinha. No geral, a acuidade desses pacientes foi baixa e 92% tiveram uma pontuação baixa no Sistema de Alerta Rápido nacional usado para avaliar o risco de deterioração clínica. Apenas 15% eram febris, um critério comum para teste nos Estados Unidos, e 4 indivíduos foram considerados portadores assintomáticos. Além disso, os resultados não delinearam entre portadores assintomáticos e aqueles com alta ou baixa carga viral.

Pacientes não hospitalizados com COVID-19 precoce

A hidroxicloroquina não melhorou os resultados quando administrada a adultos ambulatoriais (n = 423) com COVID-19 inicial. A mudança na gravidade dos sintomas ao longo de 14 dias não diferiu entre os grupos hidroxicloroquina e placebo ( P = 0,117). Aos 14 dias, 24% (49 de 201) dos participantes que receberam hidroxicloroquina apresentaram sintomas contínuos em comparação com 30% (59 de 194) que receberam placebo ( P = 0,21). Os efeitos adversos da medicação ocorreram em 43% (92 de 212) dos participantes que receberam hidroxicloroquina em comparação com 22% (46 de 211) que receberam placebo ( P <0,001). Entre os pacientes que receberam placebo, 10 foram hospitalizados (dois casos não relacionados ao COVID-19), um dos quais morreu. Entre os pacientes que receberam hidroxicloroquina, quatro foram hospitalizados e um paciente não hospitalizado morreu (P = 0,29). ^[ 295 ]

Ensaios clínicos avaliando a prevenção

Vários ensaios clínicos nos Estados Unidos foram iniciados para determinar se a hidroxicloroquina reduz a taxa de infecção quando usada por indivíduos com alto risco de exposição, como profissionais de saúde de alto risco, socorristas e indivíduos que compartilham uma casa com um COVID-19 –Individual positivo. ^{[ 296 , 297 , 298 , 299 , 300 , 301 ]}

Os resultados do estudo PATCH (n = 125) não mostraram nenhum benefício da hidroxicloroquina para reduzir a infecção entre os profissionais de saúde em comparação com o placebo. ^[ 298 ]

Outro estudo rerolled 1.483 profissionais de saúde, dos quais 79% realizaram procedimentos geradores de aerossol não mostrou uma diferença na prevenção da infecção com hidroxicloroquina uma ou duas vezes por semana em comparação com placebo. A incidência de SARS-CoV-2 confirmada em laboratório ou doença sintomática compatível foi de 0,27 eventos por pessoa-ano com uma vez por semana e 0,28 eventos por pessoa-ano com hidroxicloroquina duas vezes por semana em comparação com 0,38 eventos por pessoa-ano com placebo (p = 0,18 e 0,22 respectivamente). ^[ 302 ]

Os resultados de um ensaio randomizado duplo-cego (n = 821) da Universidade de Minnesota não encontraram nenhum benefício da hidroxicloroquina (n = 414) na prevenção da doença devido ao COVID-19 em comparação com o placebo (n = 407) quando usado como profilaxia pós-exposição em participantes assintomáticos dentro de 4 dias após a exposição de alto risco ou risco moderado. No geral, 87,6% dos participantes tiveram exposições de alto risco sem proteção para os olhos e máscaras cirúrgicas ou respiradores. Novo COVID-19 (confirmado por PCR ou compatível sintomaticamente) desenvolvido em 107 participantes (13%) durante o acompanhamento de 14 dias. A incidência de novas doenças compatíveis com COVID-19 não diferiu significativamente entre aqueles que receberam hidroxicloroquina (49 de 414 [11,8%]) e aqueles que receberam placebo (58 de 407 [14,3%]) ( P = 0,35). ^[ 303]

Prolongamento QT com hidroxicloroquina e azitromicina

A cloroquina, a hidroxicloroquina e a azitromicina carregam, cada uma, o aviso de prolongamento do intervalo QT e podem estar associadas a um risco aumentado de morte cardíaca quando usadas em uma população mais ampla. ^[ 304 ] Por causa desse risco, o American College of Cardiology, a American Heart Association e a Heart Rhythm Society publicaram uma discussão completa sobre a arritmogenicidade da hidroxicloroquina e da azitromicina que inclui um protocolo sugerido para avaliação e monitoramento do QT de pesquisa clínica quando os dois os medicamentos são co-administrados. ^[ 305 ]

Um estudo brasileiro comparando alta dose de cloroquina (600 mg PO BID por 10 dias) e baixa dose (450 mg BID por 1 dia, a seguir 450 mg / dia por 4 dias) observou prolongamento QT em 25% dos pacientes na alta grupo de dose. Todos os pacientes receberam outros medicamentos (ou seja, azitromicina, oseltamivir) que podem contribuir para o prolongamento do intervalo QT. ^[ 306 ]

Um risco aumentado em 30 dias de mortalidade cardiovascular, dor torácica / angina e insuficiência cardíaca foi observado com a adição de azitromicina à hidroxicloroquina a partir de uma análise de dados agrupados do Japão, Europa e Estados Unidos. A análise comparou o uso de hidroxicloroquina, sulfametoxazol ou as combinações de hidroxicloroquina mais amoxicilina ou hidroxicloroquina mais azitromicina. ^[ 307 ]

Para obter mais informações, consulte Prolongamento do QT com potenciais farmacoterapias COVID-19 . 

Doxiciclina

Alguns relatos de caso e pequenas séries de casos especularam sobre o uso da doxiciclina no COVID-19. A maioria parece ter procurado um antibacteriano para substituir a azitromicina para uso em combinação com hidroxicloroquina. Em geral, o uso de HCQ foi abandonado. Os efeitos antiinflamatórios da doxiciclina também foram postulados para moderar o pico de citocinas de COVID-19 e fornecer alguns benefícios. No entanto, os dados sobre o uso de corticosteroides voltaram e são convincentes e sugerem fortemente seu uso. Não está claro se a doxiciclina proporcionaria outros benefícios. Finalmente, a infecção bacteriana concomitante durante a COVID-19 aguda está provando ser rara, diminuindo a utilidade de drogas antibacterianas. Em geral, não parece haver um papel de rotina para a doxiciclina.

Lopinavir / ritonavir

O NIH Panel for COVID-19 Treatment Guidelines recomenda contra o uso de lopinavir / ritonavir ou outros inibidores da protease do HIV, devido à farmacodinâmica desfavorável e porque os ensaios clínicos não demonstraram um benefício clínico em pacientes com COVID-19. ^[ 308 ]

As diretrizes da Infectious Diseases Society of America (IDSA) não recomendam o uso de lopinavir / ritonavir. As diretrizes também mencionam o risco de reações cutâneas graves, prolongamento do intervalo QT e o potencial de interações medicamentosas devido à inibição do CYP3A. ^[ 17 ]

O estudo RECOVERY concluiu que nenhum efeito benéfico foi observado em pacientes hospitalizados com COVID-19 que foram randomizados para receber lopinavir / ritonavir (n = 1616) em comparação com aqueles que receberam tratamento padrão (n = 3424). Nenhuma diferença significativa para mortalidade em 28 dias foi mostrada. No geral, 374 (23%) pacientes alocados para lopinavir / ritonavir e 767 (22%) pacientes alocados para tratamento usual morreram em 28 dias (p = 0,60). Nenhuma evidência foi encontrada para efeitos benéficos sobre o risco de progressão para ventilação mecânica ou tempo de internação hospitalar. ^[ 309 ]

A OMS interrompeu o uso de lopinavir / ritonavir no ensaio SOLIDARITY em pacientes hospitalizados em 4 de julho de 2020. ^[ 29 ]  Resultados provisórios divulgados em meados de outubro de 2020 revelaram que lopinavir / ritonavir (com ou sem interferon) pareceu ter pouco ou nenhum efeito sobre os hospitalizados pacientes com COVID-19, conforme indicado pela mortalidade geral, início da ventilação e duração da internação hospitalar. As taxas de mortalidade foram: lopinavir RR = 1,00 (0,79-1,25, p = 0,97; 148/1399 vs 146/1372) e lopinavir mais interferon RR = 1,16 (0,96-1,39, p = 0,11; 243/2050 vs 216/2050) . ^[ 30 ]

Em um ensaio clínico randomizado, controlado e aberto de adultos hospitalizados (n = 199) com infecção confirmada por SARS-CoV-2, os pacientes recrutados tinham uma saturação de oxigênio de 94% ou menos no ar ambiente ou PaO ₂ de menos de 300 mm Hg e estavam recebendo uma variedade de modos de suporte ventilatório (por exemplo, sem suporte, ventilação mecânica, oxigenação por membrana extracorpórea [ECMO]). Esses pacientes foram randomizados para receber lopinavir / ritonavir 400 mg / 100 mg PO BID por 14 dias adicionado ao tratamento padrão (n = 99) ou tratamento padrão isolado (n = 100). Os resultados mostraram que o tempo para melhora clínica não diferiu entre os dois grupos (mediana, 16 dias). A taxa de mortalidade em 28 dias foi numericamente menor para lopinavir / ritonavir em comparação com o tratamento padrão (19,2% vs 25%), mas não atingiu significância estatística. ^[ 310] Um editorial acompanha este estudo que é informativo no que diz respeito às circunstâncias extraordinárias de conduzir tal estudo no meio do surto. ^[ 311 ]

Outro estudo (n = 86) que comparou lopinavir / ritonavir ou monoterapia com umifenovir com o tratamento padrão em pacientes com COVID-19 leve a moderado não mostrou diferença estatística entre cada grupo de tratamento. ^[ 312 ]

Um estudo multicêntrico em Hong Kong comparou 14 dias de terapia tripla (n = 86) (lopinavir / ritonavir [400 mg / 100 mg q12h], ribavirina [400 mg q12h], interferon beta1b [8 milhões de UI x 3 doses q48h]) com lopinavir / ritonavir sozinho (n = 41). Os resultados mostraram que a terapia tripla encurtou significativamente a duração da eliminação viral e da permanência hospitalar em pacientes com COVID-19 leve a moderado. ^[ 313 ]

O preço médio de atacado (AWP) para um curso de lopinavir / ritonavir nesta dose é de US $ 575.

Tabela 5. Outras terapias consideradas ineficazes (Abrir tabela em uma nova janela)

A cloroquina, a hidroxicloroquina e a azitromicina carregam, cada uma, o aviso de prolongamento do intervalo QT e podem estar associadas a um risco aumentado de morte cardíaca quando usadas em uma população mais ampla. ^[ 304 ] Por causa desse risco, o American College of Cardiology, a American Heart Association e a Heart Rhythm Society publicaram uma discussão completa sobre a arritmogenicidade da hidroxicloroquina e da azitromicina, incluindo um protocolo sugerido para avaliação e monitoramento do QT de pesquisa clínica quando os dois os medicamentos são co-administrados. ^{[ 305 , 319 ]}

Giudicessi et al publicaram orientações para avaliar o potencial torsadogênico da cloroquina, hidroxicloroquina, lopinavir / ritonavir e azitromicina. Cloroquina e hidroxicloroquina bloqueiam o canal de potássio, especificamente HERG / Kv11.1 codificado por KCNH2. Fatores de risco modificáveis ​​adicionais (por exemplo, duração do tratamento, outros medicamentos que prolongam o QT, hipocalcemia, hipocalemia, hipomagnesemia) e fatores de risco não modificáveis ​​(por exemplo, síndrome coronariana aguda, insuficiência renal, síndrome do QT longo congênita, hipoglicemia, sexo feminino, idade ≥65 anos ) para o prolongamento do intervalo QT pode aumentar ainda mais o risco. Alguns dos fatores de risco modificáveis ​​e não modificáveis ​​podem ser causados ​​ou exacerbados por doenças graves. ^[ 320 ]

Um estudo retrospectivo foi realizado através da revisão de 84 pacientes adultos consecutivos que foram hospitalizados no NYU Langone Medical Center com COVID-19 e tratados com hidroxicloroquina mais azitromicina. O QTc aumentou em mais de 40 ms em 30% dos pacientes. Em 11% dos pacientes, o QTc aumentou para mais de 500 ms, o que é considerado um alto risco de arritmia. O pesquisador observou que o desenvolvimento de insuficiência renal aguda, mas não o QTc basal, foi um forte preditor de prolongamento extremo do QTc. ^[ 321 ]

Um estudo de coorte foi realizado de 1º de março a 7 de abril de 2020, em um centro acadêmico terciário em Boston para caracterizar o risco e o grau de prolongamento do intervalo QT em pacientes com COVID-19 que receberam hidroxicloroquina, com ou sem azitromicina. Entre 90 pacientes que receberam hidroxicloroquina, 53 receberam azitromicina concomitante. Sete pacientes (19%) que receberam monoterapia com hidroxicloroquina desenvolveram QTc prolongado de 500 milissegundos ou mais, e 3 pacientes (3%) tiveram uma alteração no QTc de 60 milissegundos ou mais. Daqueles que receberam azitromicina concomitante, 11 de 53 (21%) tiveram QTc prolongado de 500 milissegundos ou mais, e 7 de 53 (13%) tiveram uma alteração no QTc de 60 milissegundos ou mais. Os médicos devem monitorar cuidadosamente o QTc e o uso de medicação concomitante, se considerar o uso de hidroxicloroquina. ^[ 322]

Um estudo brasileiro (n = 81) comparou a cloroquina em alta dose (600 mg PO BID por 10 dias) e baixa dose (450 mg BID por 1 dia, depois 450 mg / dia por 4 dias). Uma infecção COVID-19 positiva foi confirmada por RT-PCR em 40 dos 81 pacientes. Além disso, todos os pacientes receberam ceftriaxona e azitromicina. Oseltamivir também foi prescrito em 89% dos pacientes. Intervalo QT prolongado (> 500 mseg) foi observado em 25% do grupo de alta dose, juntamente com uma tendência de maior letalidade (17%) em comparação com a dose mais baixa. A alta incidência de prolongamento do intervalo QT levou os pesquisadores a interromper prematuramente o uso do braço de tratamento com altas doses, observando que a azitromicina e oseltamivir também podem contribuir para o intervalo QT prolongado. A taxa de letalidade foi de 13,5%. Em 14 pacientes com amostras pareadas, as secreções respiratórias no dia 4 mostraram resultados negativos em apenas um paciente. ^[ 306 ]

Embora não seja específico para pacientes com COVID-19, um risco aumentado de 30 dias de mortalidade cardiovascular, dor torácica / angina e insuficiência cardíaca foi observado com a adição de azitromicina à hidroxicloroquina em um grande estudo de reivindicações administrativas. Dados agrupados de 14 fontes de dados de sinistros ou registros médicos eletrônicos da Alemanha, Japão, Holanda, Espanha, Reino Unido e Estados Unidos foram analisados ​​para efeitos adversos de hidroxicloroquina, sulfassalazina ou as combinações de hidroxicloroquina mais azitromicina ou amoxicilina. No geral, 956.374 e 310.350 usuários de hidroxicloroquina e sulfassalazina, respectivamente, e 323.122 e 351.956 usuários de hidroxicloroquina-azitromicina e hidroxicloroquina-amoxicilina, respectivamente, foram incluídos na análise. ^[ 307 ]

PUL-042

PUL-042 (Pulmotech, MD Anderson Cancer Center e Texas A&M) é uma solução para nebulização com potencial atividade imunoestimulante. Consiste em dois ligantes do receptor toll-like (TLR): Pam2CSK4 acetato (Pam2), um agonista TLR2 / 6 e o ​​oligodesoxinucleotídeo agonista TLR9 M362.

PUL-042 se liga e ativa os TLRs nas células epiteliais do pulmão. Isso induz as células epiteliais a produzirem peptídeos e espécies reativas de oxigênio (ROS) contra patógenos nos pulmões, incluindo bactérias, fungos e vírus. M362, através da ligação dos motivos CpG a TLR9 e subsequente sinalização mediada por TLR9, inicia o sistema imunológico inato e ativa macrófagos, células assassinas naturais (NK), células B e células dendríticas plasmocitoides; estimula a produção de interferon-alfa; e induz uma resposta imune mediada por células T auxiliares 1. O Pam2CSK4, por meio do TLR2 / 6, ativa a produção de células T auxiliares 2, levando à produção de citocinas específicas. ^[ 323 ]

Em maio de 2020, o FDA aprovou o início de dois ensaios clínicos de fase 2 do COVID-19 de PUL-042 em até 20 centros nos EUA. Os ensaios são para a prevenção da infecção com SARS-CoV-2 e a prevenção da progressão da doença em pacientes com COVID-19 inicial. No primeiro estudo, até 4 doses de PUL-042 ou placebo serão administradas a 200 participantes por inalação durante um período de 10 dias para avaliar a prevenção da infecção e a redução da gravidade do COVID-19. No segundo estudo, 100 pacientes com sintomas iniciais de COVID-19 receberão PUL-042 até 3 vezes ao longo de 6 dias. Cada ensaio irá monitorar os participantes por 28 dias para avaliar a eficácia e tolerabilidade. ^{[ 324 , 325 ]}

Dispositivos de purificação de sangue

Vários filtros de purificação de sangue extracorpóreo (por exemplo, CytoSorb, oXiris, Seraph 100 Microbind, Spectra Optia Apheresis) receberam autorização de uso de emergência do FDA para o tratamento de pneumonia COVID-19 grave em pacientes com insuficiência respiratória. Os dispositivos têm várias finalidades, incluindo o uso em terapia de substituição renal contínua ou na redução dos níveis de citocinas pró-inflamatórias. ^[ 326 ]

Nanosponges

As nanoesponjas celulares feitas de membranas plasmáticas derivadas de células epiteliais do pulmão humano tipo II ou macrófagos humanos foram avaliadas in vitro. As nanoesponjas exibem os mesmos receptores de proteína exigidos pelo SARS-CoV-2 para a entrada celular e atuam como iscas para ligar o vírus. Além disso, a toxicidade aguda foi avaliada in vivo em camundongos por administração intratraqueal. ^[ 327 ]

Medscape: https://emedicine.medscape.com/article/2500116-overview#showall