Tratamento COVID-19: medicamentos investigativos e outras terapias

Visão geral

A doença por coronavírus 2019 (COVID-19) é definida como doença causada por um novo coronavírus agora denominado síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2; anteriormente denominado 2019-nCoV), que foi identificado pela primeira vez em meio a um surto de casos de doença respiratória na cidade de Wuhan, província de Hubei, China. 1 ] Foi inicialmente relatado à Organização Mundial da Saúde (OMS) em 31 de dezembro de 2019. Em 30 de janeiro de 2020, a OMS declarou o surto de COVID-19 uma emergência de saúde global. 2 , 3 ] Em 11 de março de 2020, a OMS declarou a COVID-19 uma pandemia global, sua primeira designação desde que declarou a gripe H1N1 uma pandemia em 2009. 4 ]

A utilização de programas estabelecidos pelo FDA para permitir que os médicos obtenham acesso a terapias investigacionais durante a pandemia tem sido essencial. Os programas de acesso expandido (EA) e autorização de uso de emergência (EUA) permitiram a rápida implantação de terapias potenciais para investigação e terapias investigacionais com evidências emergentes. Uma revisão de Rizk et al descreve o papel de cada uma dessas medidas e sua importância para fornecer contramedidas médicas no caso de doenças infecciosas e outras ameaças. 5 ]

Em 22 de outubro de 2020, remdesivir, um agente antiviral, é o único medicamento totalmente aprovado para o tratamento de COVID-19. É indicado para o tratamento da doença COVID-19 em adultos hospitalizados e crianças com idade igual ou superior a 12 anos com peso mínimo de 40 kg. 6 ]  Uma autorização de uso de emergência (EUA) permanece em vigor para o tratamento de pacientes pediátricos com peso de 3,5 kg a menos de 40 kg ou crianças menores de 12 anos que pesem pelo menos 3,5 kg. 7 ] Uma EUA para plasma convalescente foi anunciada em 23 de agosto de 2020. 8 ]

O FDA emitiu uma autorização de uso de emergência (EUA) para o bamlanivimabe, um anticorpo monoclonal dirigido contra a proteína spike do SARS-CoV-2 em 9 de novembro de 2020. O EUA permite que o bamlanivimabe seja administrado para o tratamento da doença coronavírus leve a moderada 2019 (COVID-19) em pacientes adultos e pediátricos com resultados positivos do teste viral direto de SARS-CoV-2 que têm 12 anos de idade ou mais pesando pelo menos 40 kg e com alto risco de progredir para COVID-19 grave e / ou hospitalização. 9 ]  Uma EUA para bamlanivimabe mais etesevimabe foi emitida em 9 de fevereiro de 2021. 10 ]

Outra EUA para a mistura de anticorpos, casirivimab e imdevimab, foi emitida pelo FDA em 21 de novembro de 2020. 11 ]

O baricitinibe recebeu uma EUA em 19 de novembro de 2020 para uso, em combinação com remdesivir, no tratamento de doença coronavírus suspeita ou confirmada laboratorialmente em 2019 (COVID-19) em pacientes hospitalizados com 2 anos de idade ou mais que requerem oxigênio suplementar, ventilação mecânica invasiva, ou oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). 12 ]

O FDA concedeu EUAs para 3 vacinas contra SARS CoV-2 desde dezembro de 2020. Duas são vacinas de mRNA – BNT-162b2 (Pfizer) e mRNA-1273 (Moderna), enquanto a terceira é uma vacina de vetor viral – Ad26.COV2.S ( Johnson & Johnson).

As informações, incluindo a alocação, para terapias COVID-19 com autorização de uso de emergência, estão localizadas na página de Emergência de Saúde Pública dos Estados Unidos .

Vários outros agentes antivirais, imunoterapias e vacinas continuam a ser investigados e desenvolvidos como terapias potenciais. A busca por terapias eficazes para a infecção por COVID-19 é um processo complexo. Diretrizes e revisões de farmacoterapia para COVID-19 foram publicadas. 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 ]  O Milken Institute mantém um COVID-19 Treatment and Vaccine Tracker detalhado do progresso de pesquisa e desenvolvimento.

As informações, incluindo a alocação, para terapias COVID-19 com autorização de uso de emergência concedida estão localizadas em Emergência de Saúde Pública dos Estados Unidos [link https://www.phe.gov/emergency/events/COVID19/investigation-MCM/Pages/default.aspx ] página da Internet.

A necessidade urgente de tratamentos durante uma pandemia pode confundir a interpretação dos resultados resultantes de uma terapia se os dados não forem cuidadosamente coletados e controlados. Andre Kalil, MD, MPH, escreve sobre o prejuízo dos medicamentos usados ​​como uma intervenção de grupo único sem um grupo de controle simultâneo que, em última análise, não leva a nenhuma conclusão definitiva de eficácia ou segurança. 20 ]

Rome e Avorn escrevem sobre as consequências indesejadas de permitir a ampliação do acesso a terapias experimentais. Primeiro, a eficácia é desconhecida e pode ser insignificante, mas, sem estudos apropriados, os médicos não terão evidências para basear o julgamento. Os medicamentos existentes com efeitos adversos bem documentados (por exemplo, hidroxicloroquina) submetem os pacientes a esses riscos sem comprovação de benefício clínico. O acesso expandido de medicamentos não comprovados pode atrasar a implementação de ensaios clínicos randomizados. Além disso, a demanda por terapias não comprovadas pode causar escassez de medicamentos aprovados e indicados para outras doenças, deixando os pacientes que dependem desses medicamentos para condições crônicas sem terapias eficazes. 21 ]

A escassez de medicamentos durante a pandemia vai além da prescrição off-label de tratamentos potenciais para COVID-19. Os medicamentos necessários para pacientes em ventilação e em estado crítico e o uso disseminado de inaladores usados ​​para a DPOC ou asma estão em demanda. 22 , 23 ]

É difícil avaliar cuidadosamente o ataque de informações que surgiu sobre as terapias potenciais com COVID-19 dentro de alguns meses no início de 2020. Uma abordagem breve, mas detalhada sobre como avaliar as evidências resultantes de um estudo foi apresentada por F. Perry Wilson, MD, MSCE. Usando o exemplo de uma série de casos de pacientes que receberam hidroxicloroquina mais azitromicina, ele fornece aos médicos uma revisão rápida das análises críticas. 24 ]

Como um exemplo do número de compostos sendo avaliados, Gordon et al identificaram 332 interações proteína-proteína humana SARS-CoV-2 de alta confiança. Entre eles, eles identificaram 66 proteínas humanas ou fatores do hospedeiro direcionados por 69 medicamentos existentes aprovados pelo FDA, medicamentos em ensaios clínicos e / ou compostos pré-clínicos. Em 22 de março de 2020, esses pesquisadores estão avaliando a eficácia potencial dessas drogas em testes de infecção por SARS-CoV-2 ao vivo. 25 ]

Como esses tratamentos potenciais com COVID-19 se traduzirão em uso e eficácia humanos não é fácil ou rapidamente compreendido. A questão de saber se alguns medicamentos existentes que demonstraram atividade antiviral in vitro poderiam atingir uma farmacocinética plasmática adequada com as doses atualmente aprovadas foi examinada por Arshad et al. Os pesquisadores identificaram dados de atividade anti-SARS-CoV-2 in vitro de todas as publicações disponíveis até 13 de abril de 2020 e recalcularam um valor de EC 90 para cada medicamento. Os valores de EC 90 foram então expressos como uma razão para as concentrações plasmáticas máximas atingíveis (Cmax) relatadas para cada medicamento após a administração da dose aprovada a humanos (Cmax / EC 90Razão). Os pesquisadores também calcularam o coeficiente de partição do medicamento não ligado ao tecido para prever as concentrações pulmonares que excederiam os níveis de EC 50 relatados . 26 ]

A parceria público-privada dos ensaios NIH Accelerating Covid-19 Therapeutics Interventions and Vaccines (ACTIV) para desenvolver uma estratégia de pesquisa coordenada tem vários protocolos em andamento que são adaptáveis ​​à progressão do tratamento padrão. 27 ]

Outro ensaio de plataforma adaptável é o I-SPY COVID-19 Trial para o tratamento de pacientes criticamente enfermos. O ensaio clínico é projetado para permitir que vários agentes investigacionais sejam avaliados no período de 4-6 meses, em comparação com o tratamento padrão (tratamento de suporte para SDRA, terapia de base de remdesivir). Dependendo da evolução das infecções por COVID-19 nos EUA. Conforme o ensaio prossegue e uma melhor compreensão dos mecanismos subjacentes da doença COVID-19 emerge, biomarcador expandido e coleta de dados podem ser adicionados conforme necessário para elucidar melhor como os agentes estão ou não funcionando. 28 ]

A OMS desenvolveu um plano  de potenciais candidatos terapêuticos em janeiro de 2020. A OMS embarcou em um ambicioso “megatrial” global chamado SOLIDARIEDADE, em que casos confirmados de COVD-19 são randomizados para tratamento padrão ou um dos quatro braços de tratamento ativo (remdesivir, cloroquina ou hidroxicloroquina, lopinavir / ritonavir ou lopinavir / ritonavir mais interferão beta-1a). No início de julho de 2020, os braços de tratamento em pacientes hospitalizados que incluíam hidroxicloroquina, cloroquina ou lopinavir / ritonavir foram interrompidos devido aos medicamentos mostraram pouca ou nenhuma redução na mortalidade em comparação com o tratamento padrão. 29 ] Os resultados provisórios divulgados em meados de outubro de 2020 descobriram que os 4 agentes antivirais reaproveitados mencionados pareceram ter pouco ou nenhum efeito em pacientes hospitalizados com COVID-19, conforme indicado pela mortalidade geral, início da ventilação e duração da internação hospitalar. A mortalidade em 28 dias foi de 12% (39% se já ventilado na randomização, 10% caso contrário). 30 ]

Agentes antivirais

Remdesivir

Remdesivir (Veklury) foi o primeiro medicamento aprovado pelo FDA para o tratamento do vírus SARS-CoV-2. É indicado para o tratamento da doença COVID-19 em adultos hospitalizados e crianças com idade igual ou superior a 12 anos com peso mínimo de 40 kg. O antiviral de amplo espectro é um pró-fármaco de um análogo de nucleotídeo. A aprovação total foi precedida pela emissão de uma EUA (autorização de uso de emergência) pelo FDA dos EUA em 1º de maio de 2020 para permitir a prescrição de remdesivir para COVID-19 grave (confirmado ou suspeito) em adultos e crianças hospitalizados antes da aprovação. 31 ]  Após a aprovação do remdesivir em adultos e adolescentes, o EUA foi atualizado para manter a capacidade dos prescritores de tratar pacientes pediátricos com peso de 3,5 kg a menos de 40 kg ou crianças menores de 12 anos com peso de pelo menos 3,5 kg. [ 7 ] Em 1 de outubro de 2020, remdesivir está disponível no distribuidor (ou seja, AmerisourceBergen). O custo de aquisição no atacado é de aproximadamente $ 520 / frasco de 100 mg, totalizando $ 3.120 para um curso de tratamento de 5 dias.

Foi estudado em ensaios clínicos para infecções pelo vírus Ebola, mas mostrou benefício limitado. 32 ] Remdesivir demonstrou inibir a replicação de outros coronavírus humanos associados a alta morbidade em culturas de tecidos, incluindo coronavírus com síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV) em 2003 e coronavírus com síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV) em 2012. Eficácia em modelos animais foi demonstrado para SARS-CoV e MERS-CoV. 33 ]

Vários ensaios clínicos de fase 3 testaram o remdesivir para o tratamento de COVID-19 nos Estados Unidos, Coréia do Sul e China. Resultados positivos foram observados com remdesivir após o uso pela Universidade de Washington no primeiro caso de COVID-19 documentado em solo dos EUA em janeiro de 2020. 34 ]  Um ensaio randomizado adaptativo de remdesivir coordenado pelo Instituto Nacional de Saúde (NCT04280705) foi iniciado primeiro contra o placebo, mas terapias adicionais foram adicionadas ao protocolo conforme as evidências surgem. A primeira experiência com este estudo envolveu passageiros do navio de cruzeiro Diamond Princess em quarentena no Centro Médico da Universidade de Nebraska em fevereiro de 2020, após retornarem do Japão aos Estados Unidos após um surto de COVID-19 a bordo. 35] Estão em andamento ensaios de remdesivir para COVID-19 moderado e grave em comparação com o padrão de tratamento e com durações de tratamento variáveis.

A EUA para remdesivir foi baseada na análise preliminar de dados do Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT) anunciado em 29 de abril de 2020. A análise final incluiu 1.062 pacientes hospitalizados com COVID-19 avançado e envolvimento pulmonar, mostrando que pacientes tratados com 10 -dias de remdesivir recuperaram mais rápido do que pacientes semelhantes que receberam placebo. Os resultados mostraram que os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo de recuperação 31% mais rápido em comparação com aqueles que receberam placebo (P <0,001). Especificamente, o tempo médio para a recuperação foi de 10 dias em pacientes tratados com remdesivir em comparação com 15 dias naqueles que receberam placebo (P <0,001). Os pacientes com doença grave (n = 957) tiveram um tempo médio de recuperação de 11 dias em comparação com 18 dias para o placebo. [ 36 ]

Os resultados finais do ACTT-1 para encurtar o tempo de recuperação diferiram dos resultados provisórios do estudo SOLIDARITY da OMS para remdesivir. Essas conclusões discordantes são complicadas e confusas, pois o estudo SOLIDARITY incluiu pacientes do ACTT-1. Na SOLIDARITY, mais de 11.000 pacientes hospitalizados com COVID-19 (de 405 hospitais e 30 países) foram randomizados entre quaisquer medicamentos do estudo (até 4 opções) disponíveis localmente e controle aberto. 30 ]Uma análise de Sax descreve as variáveis ​​a serem consideradas ao interpretar os resultados. O estudo ACTT-1 incluiu um braço com placebo e foi cego, fornecendo evidências mais fortes da eficácia do remdesivir. Além disso, o remdesivir funcionou para pacientes com menor duração dos sintomas e naqueles que requerem oxigênio. Quando o estudo SOLIDARITY começou em março de 2020, era um período durante grande parte do período de inscrição em que os pacientes tentavam evitar a hospitalização. A questão de quando o medicamento foi iniciado em relação ao estágio da infecção é um fator importante. A duração dos sintomas não é relatada no estudo preliminar SOLIDARITY, uma informação crítica. 37 ] Um editorial de Harrington et al, observa a complexidade do estudo SOLIDARITY e a variação dentro e entre os países no padrão de atendimento e na carga de doença em pacientes que chegam aos hospitais. O editorial também menciona que os ensaios com foco exclusivo no remdesivir foram capazes de observar desfechos diferenciados (ou seja, capacidade de mudar o curso da hospitalização), enquanto o ensaio clínico randomizado simples e maior SOLIDARITY enfocou desfechos mais facilmente definidos. 38 ]

Os resultados do ACTT também diferiram de um ensaio randomizado menor conduzido na China e publicado horas antes do comunicado à imprensa do NIH sobre o estudo. Os resultados deste outro ensaio multicêntrico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (n = 237; 158 para remdesivir e 79 para placebo; 1 paciente retirou-se) revelaram que remdesivir não estava associado a benefícios clínicos estatisticamente significativos, medidos como tempo para melhora clínica , em adultos hospitalizados com COVID-19 grave. Embora não seja estatisticamente significativo, os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo numericamente mais rápido para melhora clínica do que aqueles que receberam placebo entre os pacientes com duração dos sintomas de 10 dias ou menos. Os autores concluíram que a redução numérica no tempo para melhora clínica naqueles tratados anteriormente requer confirmação em estudos maiores. [ 39 ]

Um ensaio clínico de fase 3, randomizado e aberto, mostrou que o remdesivir foi associado a uma recuperação significativamente maior e menor probabilidade de morte em comparação com o tratamento padrão em pacientes com COVID-19 grave. A taxa de recuperação no dia 14 foi maior em pacientes que receberam remdesivir (n = 312) em comparação com aqueles que receberam tratamento padrão (n = 818) (74,4% vs 59%; P <0,001). A taxa de mortalidade no dia 14 também foi menor no grupo remdesivir (7,6% vs 12,5%; P = 0,001). 40 ]

O ensaio SIMPLE de fase 3 aberto (n = 397) em pacientes hospitalizados com doença COVID-19 grave que não requer ventilação mecânica mostrou melhora semelhante no estado clínico com o regime de remdesivir de 5 dias em comparação com o regime de 10 dias no dia 14 ( OR: 0,75 [IC 95% 0,51-1,12]). Neste estudo, 65% dos pacientes que receberam um curso de 5 dias de remdesivir mostraram uma melhora clínica de pelo menos 2 pontos na escala ordinal de 7 pontos no dia 14, em comparação com 54% dos pacientes que receberam um curso de 10 dias . Após o ajuste para desequilíbrios no estado clínico inicial, os pacientes que receberam um curso de 10 dias de remdesivir tiveram uma distribuição no estado clínico no dia 14 que foi semelhante à dos pacientes que receberam um curso de 5 dias ( P= 0,14). O estudo demonstra o potencial de alguns pacientes serem tratados com um regime de 5 dias, o que poderia expandir significativamente o número de pacientes que poderiam ser tratados com o suprimento atual de remdesivir. O estudo continua com uma meta de inscrição de 6.000 pacientes. 41 ]

Os dados apresentados na Conferência COVID-19 virtual em julho de 2020 incluíram uma análise comparativa da recuperação clínica e dos resultados de mortalidade dos estudos SIMPLE de fase 3 versus uma coorte do mundo real de pacientes com COVID-19 grave recebendo tratamento padrão. A análise mostrou que o remdesivir foi associado a uma redução de 62% no risco de mortalidade em comparação com o tratamento padrão. As análises de subgrupos descobriram que esses resultados eram semelhantes em diferentes grupos raciais e étnicos. Embora esses dados sejam importantes, eles exigem confirmação em estudos clínicos prospectivos. 42 ]

Da mesma forma, o ensaio SIMPLE II de fase 3 em pacientes com doença COVID-19 moderada (n = 596) mostrou que 5 dias de tratamento com remdesivir tiveram uma probabilidade maior estatisticamente significativa de uma melhor distribuição do estado clínico no dia 11 em comparação com aqueles que receberam o tratamento padrão ( odds ratio, 1,65; p = 0,02). A melhora no dia 11 não diferiu entre o grupo de remdesivir de 10 dias e o tratamento padrão (P = 0,18). 43 ]

O primeiro relatório publicado com um grupo de pacientes recebendo o uso compassivo de remdesivir descreveu melhora clínica em 36 de 53 pacientes hospitalizados (68%) com COVID-19 grave. No início do estudo, 30 pacientes (57%) estavam recebendo ventilação e 4 (8%) oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). A medição da eficácia requer ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo. 44 ]

As observações durante o acompanhamento do uso compassivo (mediana de 18 dias) incluíram o seguinte:

  • A classe de oxigênio-suporte melhorou em 36 pacientes (68%), incluindo 17 de 30 pacientes (57%) em ventilação mecânica que foram extubados.
  • Vinte e cinco pacientes (47%) receberam alta.
  • Sete pacientes (13%) morreram.
  • A taxa de mortalidade foi de 18% (6 de 34) entre os pacientes que receberam ventilação invasiva e 5% (1 de 19) entre aqueles que não receberam ventilação invasiva.

Dados adicionais para o uso compassivo de remdesivir foram lançados em 10 de julho de 2020 e demonstraram que o tratamento com remdesivir foi associado a uma recuperação clínica significativamente melhor e uma redução de 62% no risco de mortalidade em comparação com o tratamento padrão. Os resultados da análise comparativa mostraram que 74,4% dos pacientes tratados com remdesivir se recuperaram no dia 14, contra 59% dos pacientes que receberam o tratamento padrão. A taxa de mortalidade em pacientes tratados com remdesivir na análise foi de 7,6% no dia 14 em comparação com 12,5% entre os pacientes que não tomaram remdesivir (OR ajustado, 0,38; IC 95%, 0,22-0,68, P = 0,001). As análises também descobriram que 83% das pacientes pediátricas (n = 77) e 92% das mulheres grávidas e puérperas (n = 86) com um amplo espectro de gravidade de COVID-19 se recuperaram no dia 28. [42 ]

Um estudo in vitro mostrou que a atividade antiviral de remdesivir mais interferon beta (IFNb) para MERS-CoV foi superior à de lopinavir / ritonavir (LPV / RTV; Kaletra, Aluvia; AbbVie Corporation). O remdesivir profilático e terapêutico melhorou a função pulmonar e reduziu as cargas virais pulmonares e patologia pulmonar grave em camundongos, enquanto o LPV / RTV-IFNb reduziu ligeiramente as cargas virais sem afetar outros parâmetros da doença. O LPV / RTV-IFNb terapêutico melhorou a função pulmonar, mas não reduziu a replicação do vírus ou a patologia pulmonar grave nos camundongos. 45 ]

Uso de remdesivir em crianças

A autorização de uso de emergência de Remdesivir inclui a dosagem pediátrica derivada de dados farmacocinéticos em adultos saudáveis. Remdesivir está disponível por meio do uso compassivo para crianças com COVID-19 grave desde fevereiro de 2020. Um ensaio de fase 2/3 (CARAVAN) de remdesivir foi iniciado em junho de 2020 para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e eficácia em crianças com moderada a – grave COVID-19. CARAVAN é um estudo aberto de remdesivir em um único braço em crianças do nascimento aos 18 anos. 46 ]

Os dados foram apresentados sobre o uso compassivo de remdesivir em crianças na Conferência COVID-19 virtual realizada de 10 a 11 de julho de 2020. Os resultados mostraram que a maioria das 77 crianças com COVID-19 grave melhorou com remdesivir. A recuperação clínica foi observada em 80% das crianças em ventiladores ou ECMO e em 87% daquelas sem suporte invasivo de oxigênio. 47 ]

Para obter informações adicionais, consulte Doença por Coronavírus 2019 (COVID-19) em Crianças .

Uso de remdesivir em mulheres grávidas

Os resultados nas primeiras 86 mulheres grávidas tratadas com remdesivir (21 de março a 16 de junho de 2020) foram publicados. As taxas de recuperação foram altas entre as mulheres que receberam remdesivir (67 durante a gravidez e 19 nos dias 0-3 após o parto). Nenhum novo sinal de segurança foi observado. No início do estudo, 40% das mulheres grávidas (idade gestacional mediana de 28 semanas) necessitaram de ventilação invasiva em comparação com 95% das mulheres no pós-parto (idade gestacional mediana no parto de 30 semanas). Entre as gestantes, 93% daquelas em ventilação mecânica foram extubadas, 93% recuperaram e 90% tiveram alta. Entre as puérperas, 89% foram extubadas, 89% se recuperaram e 84% tiveram alta. Houve 1 morte materna atribuída à doença de base e nenhuma morte neonatal. 48 ]

Os dados continuam surgindo. Uma série de casos de 5 pacientes descreve o tratamento bem-sucedido e o monitoramento durante todo o tratamento com remdesivir em mulheres grávidas com COVID-19. 49 ]

Interações medicamentosas com remdesivir

A co-administração de remdesivir não é recomendada com cloroquina ou hidroxicloroquina. Com base em dados in vitro, a cloroquina demonstrou um efeito antagônico na ativação metabólica intracelular e na atividade antiviral do remdesivir. 7 ]

Antivirais investigacionais

Molnupiravir

O molnupiravir (MK-4482 [anteriormente EIDD-2801]; Merck) é um agente antiviral oral que é um pró-fármaco do derivado nucleosídeo N4-hidroxicitidina. Ele provoca efeitos antivirais, introduzindo erros de cópia durante a replicação do RNA viral do vírus SARS-CoV-2. Os resultados preliminares do estudo de intervalo de dose de fase 2a mostraram em uma média de 10 dias após o início dos sintomas, 24% dos pacientes no grupo de placebo permaneceram com cultura positiva para SARS-CoV-2; ao passo que nenhum vírus infeccioso pôde ser recuperado no dia 5 do estudo em qualquer paciente tratado com molnupiravir. O medicamento está entrando em estudos de fase 3 no quarto trimestre de 2020 para pacientes hospitalizados e não hospitalizados com COVID-19. 50 , 51 ]

Favipiravir

Favipiravir (Avigan; Appili Therapeutics) é um antiviral oral aprovado para o tratamento da gripe no Japão. É aprovado na Rússia para o tratamento de COVID-19.

O favipiravir inibe seletivamente a RNA polimerase, necessária para a replicação viral. Um ensaio clínico adaptativo, multicêntrico, aberto, randomizado, de fase 2/3 do favipiravir em comparação com o tratamento padrão em pacientes hospitalizados com COVID-19 moderado foi conduzido na Rússia. Ambos os regimes de dosagem de favipiravir demonstraram resposta virológica semelhante. A depuração viral no dia 5 foi alcançada em 25/40 (62,5%) dos pacientes tratados no grupo de favipiravir em comparação com 6/20 (30%) dos pacientes no grupo de tratamento padrão (p = 0,018). A depuração viral no Dia 10 foi alcançada em 37/40 (92,5%) pacientes que tomaram favipiravir em comparação com 16/20 (80%) no grupo de tratamento padrão (p = 0,155). 52 ]

Nos Estados Unidos, o estudo de fase 3 PRESECO (Preventing Severe COVID Disease) está avaliando o uso em pacientes com sintomas leves a moderados para prevenir a progressão da doença e hospitalização. O estudo de fase 3 PEPCO (Profilaxia Pós-exposição para COVID-19) analisará indivíduos assintomáticos com exposição direta (dentro de 72 horas) a um indivíduo infectado. Um estudo em pacientes hospitalizados também está em andamento. 53 , 54 ]  Além disso, o estudo de controle de fase 2 está avaliando o uso para controlar surtos de COVID-19 em instalações de cuidados de longo prazo canadenses. 55 ]

Ensaios clínicos de medicamentos existentes com propriedades antivirais

Nitazoxanida

Comprimidos de liberação prolongada de nitazoxanida (NT-300; Romark Laboratories) inibem a replicação de uma ampla gama de vírus respiratórios em culturas de células, incluindo SARS-CoV-2. Dois estudos de fase 3 para prevenção de COVID-19 estão sendo iniciados em populações de alto risco, incluindo idosos residentes em instituições de longa permanência e profissionais de saúde. Além dos estudos de prevenção, um terceiro ensaio para o tratamento precoce de COVID-19 está planejado. 56 , 57 ]  Outro estudo multicêntrico, randomizado e duplo-cego de fase 3 foi iniciado em agosto de 2020 para o tratamento de pessoas com 12 anos ou mais com febre e sintomas respiratórios consistentes com COVID-19. As análises de eficácia examinarão os participantes com infecção por SARS-CoV-2 confirmada em laboratório. [58 ]

Ivermectina

A ivermectina, um medicamento antiparasitário, mostrou redução in vitro do RNA viral em células Vero-hSLAM 2 horas após a infecção com o isolado clínico SARS-CoV-2 Australia / VIC01 / 2020. 59 ] Os autores observam que este estudo preliminar não se traduz em uso humano e a dose efetiva não é estabelecida neste estágio inicial de descoberta. Mais pesquisas são necessárias para determinar se um efeito antiviral seria provocado em humanos, já que as concentrações testadas foram muito maiores do que as obtidas com a dose oral normal.

Os dados farmacocinéticos disponíveis de estudos de dosagem excessiva e clinicamente relevantes indicam que as concentrações inibitórias da SARS-CoV-2 para a ivermectina provavelmente não são atingíveis em humanos. 60 ]

Chaccour et al acreditam que as descobertas recentes sobre ivermectina justificam a implementação rápida de ensaios clínicos controlados para avaliar a eficácia contra COVID-19. Eles também levantam preocupações em relação à neurotoxicidade associada à ivermectina, particularmente em pacientes com um estado hiperinflamatório possível com COVID-19. Além disso, as interações medicamentosas com inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo, ritonavir) justificam uma consideração cuidadosa dos medicamentos co-administrados. Finalmente, a evidência sugere que os níveis plasmáticos de ivermectina com atividade significativa contra COVID-19 não seriam alcançados sem aumentos potencialmente tóxicos nas doses de ivermectina em humanos. Mais dados são necessários para avaliar os níveis de tecido pulmonar em humanos. 61 ]

O ICON (Ivermectina em COvid Nineteen) estudo de coorte retrospectivo (n = 280) em pacientes hospitalizados com infecção confirmada por SARS-CoV-2 em 4 hospitais da Flórida mostrou taxas de mortalidade significativamente mais baixas para ivermectina (n – 173) em comparação com o tratamento usual (n = 107) (15% vs 25,2%; P = 0,03). A taxa de mortalidade também foi menor entre 75 pacientes com doença pulmonar grave tratados com ivermectina (38,8% vs 80,7%; P = 0,001), embora a taxa de extubação bem-sucedida não diferisse significativamente. 62 ]

Niclosamida 

A niclosamida (FW-1002 [FirstWave Bio]; ANA001 [ANA Therapeutics]) é um agente anti-helmíntico usado principalmente para vermes por quase 50 anos. Acredita-se que a niclosamida interrompa a replicação do SARS-CoV-2 por meio da inibição da proteína 2 associada à quinase de fase S (SKP2), prevenindo a autofagia e bloqueando a endocitose.

Uma formulação patenteada que visa o reservatório viral no intestino para diminuir a infecção e transmissão prolongada foi desenvolvida, especificamente para diminuir a carga viral do intestino. Ele está sendo testado em um ensaio de fase 2. 63 ]  Um ensaio clínico de fase 2/3 está testando a segurança e o potencial de melhorar os desfechos e reduzir a permanência no hospital por meio da redução da carga viral. 64 ]

Tabela 1. Outros antivirais investigacionais para COVID-19 (tabela aberta em uma nova janela)

Agente antiviral Descrição
Rintatolimod (Poly I: Poly C12U; Ampligen; AIM ImmunoTech) 65 ] Agonista do receptor Toll-like 3 (TLR-3) que está sendo testado como um tratamento potencial para COVID-19 pelo Instituto Nacional de Doenças Infecciosas (NIID) no Japão e pela Universidade de Tóquio. Um ensaio clínico para encefalomielite miálgica / síndrome da fadiga crônica (ME / CFS), também chamada de síndrome de ‘Long Haulers’, foi anunciado em dezembro de 2020. É um agente antiviral de amplo espectro com propriedades imunológicas.
Bemcentinib (BerGenBio ASA) 66 ] Inibidor seletivo da quinase AXL oral, foi relatado anteriormente para exibir potente atividade antiviral em modelos pré-clínicos contra vários vírus envelopados, incluindo vírus Ebola e Zika. Dados recentes expandiram isso para SARS-CoV-2. Um estudo de fase 2 do bemcentinibe em pacientes hospitalizados com COVID-19 está planejado como parte da iniciativa Accelerating COVID-19 Research and Development (ACCORD) do Reino Unido.
Plitidepsina (Aplidina; PharmaMar) Membro da classe composta conhecida como didemninas. Estudos in vitro da Espanha relatam que a plitidepsina tem o potencial de atingir o EF1A, que é a chave para a multiplicação e disseminação do vírus. 67 ]
VIR-2703 (ALN-COV; Vir Biotechnology Inc e Alnylam Pharmaceuticals, Inc) 68 ] Dados in vitro mostram que a droga tem como alvo pequenos RNAs de interferência (siRNA). A interferência de RNA (RNAi) é um processo celular natural de silenciamento de genes. As moléculas de siRNA medeiam a função do RNAi silenciando o RNA mensageiro (mRNA). O mRNA é o precursor genético que codifica proteínas causadoras de doenças. As empresas planejam avançar no desenvolvimento do candidato a medicamento como uma formulação inalatória.
Cloridrato de emetina (Acer Therapeutics) 69 ] O ingrediente ativo do xarope de ipeca (administrado por via oral para induzir o vômito), foi formulado como uma injeção para tratar a amebíase. Ensaios clínicos foram conduzidos para hepatite viral e infecção pelo vírus varicela-zóster. Vários estudos in vitro demonstraram potência contra vírus replicadores de DNA e RNA, incluindo Zika, Ebola, Lyssavírus da raiva, CMV, HIV, influenza A, echovírus, metapneumovírus e HSV2. É também um inibidor potente de vários coronavírus geneticamente distintos. Estão em andamento planos para avaliar a segurança e a atividade antiviral da emetina com um ensaio multicêntrico de fase 2/3, randomizado, cego e controlado por placebo, de desenho adaptativo, em adultos sintomáticos de alto risco com COVID-19 confirmado que não requer hospitalização.
AT-527 (Atea Pharmaceuticals) 70 ] Pró-fármaco de nucleotídeo de purina oral projetado para inibir a enzima RNA polimerase. Demonstrou atividade antiviral in vitro e in vivo contra vários vírus de RNA de fita única com envelope, incluindo flavivírus e coronavírus humanos. IND para estudo de fase 2 aceito pelo FDA para pacientes hospitalizados com COVID-19 moderado.
Trabedersen (OT-101; Mateon Therapeutics, Oncotelic) 71 ] Oligonucleotídeo antisense que inibe a expressão do fator de crescimento transformante (TGF) -beta2. A replicação viral requer a interrupção do ciclo celular que é mediada pela indução viral de TBF-beta. Testes de fase 2 iniciados na Índia e no Peru.
Protoporfirina estanosa (SnPP; RBT-9; Renibus Therapeutics) 72 ] Agente antiviral em estudo de fase 2 para tratamento de COVID-19 em pacientes que apresentam alto risco de deterioração da saúde devido à idade ou condições comórbidas (por exemplo, doença renal ou cardiovascular).
Antroquinonol (Hocena; Golden Biotechnology Corp) 73 ] Agente antiviral / antiinflamatório. Reduz a replicação de ácido nucleico viral e a síntese de proteína viral em experimentos com células e animais. A prevenção de danos aos órgãos e tecidos também foi observada com antroquinonol no tratamento de camundongos com inflamação excessiva. O FDA aceitou o IND para um ensaio clínico de fase 2 em pacientes com pneumonia COVID-19 leve a moderada.
Apilimod dimesilato (LAM-002A; AI Therapeutics) 74 ] Inibe a enzima quinase lipídica PIKfyve. Ele interrompe a disfunção do lisossoma e interfere na entrada e no tráfego do vírus SARS-CoV-2 nas células. O teste de Fase 2 está começando na Universidade de Yale no final de julho de 2020.
Remdesivir inalado (Gilead Science) 75 ] Um ensaio clínico de fase 1b com remdesivir inalado por nebulização iniciado no final de junho de 2020 para determinar se o remdesivir pode ser usado em ambulatório e nos estágios iniciais da doença.
Brequinar (Clear Creek Bio, Inc) 76 ] Inibidor da diidroorotato desidrogenase (DHODH) disponível por via oral. Mostrado in vitro para inibir a replicação viral do vírus SARS-CoV-2, bem como um amplo espectro de vírus de RNA. A inibição da enzima DHODH causa depleção de pirimidina e reduz o transporte de elétrons mitocondrial necessário para a replicação viral. O estudo de fase 2 (CRISIS2) em pacientes hospitalizados foi iniciado em novembro de 2020.
Brilacidina (Innovation Pharmaceuticals) 77 ]   [ 78 ] Proteína mimética de defesa do hospedeiro com propriedades antivirais, antiinflamatórias e antibacterianas. Seus efeitos antiinflamatórios são atribuídos à inibição de IL-6, IL-1beta, TNF-alfa e outras citocinas pró-inflamatórias. Foi demonstrada uma potente atividade antiviral in vitro contra o SARS-CoV-2.

Imunomoduladores e outras terapias investigacionais

Vários métodos de imunomodulação estão sendo rapidamente examinados, principalmente através do reaproveitamento de drogas existentes, a fim de atenuar a hiperinflamação causada pela liberação de citocinas. Os inibidores da interleucina (IL), inibidores da Janus quinase e interferons são apenas alguns dos medicamentos que estão em ensaios clínicos. Ingraham et al fornecem uma explicação completa e um diagrama da via inflamatória da SARS-CoV-2 e potenciais alvos terapêuticos. 79 ]  Uma revisão da farmacoimunoterapia por Rizk et al resume os papéis e as relações da imunidade inata e da imunidade adaptativa, juntamente com os imunomoduladores (por exemplo, interleucinas, plasma convalescente, inibidores de JAK) para prevenir e controlar a infecção. 80 ]

Ensaio de moduladores imunológicos NIH

Em outubro de 2020, o NIH lançou um ensaio de fase 3 adaptativo (ACTIV-Immune Modulators [IM]) para avaliar a segurança e eficácia de 3 agentes imunomoduladores em pacientes hospitalizados com Covid-19. Os três medicamentos são infliximabe (Remicade), abatacepte (Orencia) e cenicriviroc, um medicamento experimental em estágio avançado para fibrose hepática associada à esteatohepatite não alcoólica. 27 ]

Infliximab

Anticorpo monoclonal que inibe o TNF, uma citocina pró-inflamatória que pode causar inflamação excessiva durante estágios avançados de COVID-19. Aprovado inicialmente em 1998 para tratar várias doenças inflamatórias autoimunes crônicas (por exemplo, artrite reumatóide, psoríase, doenças inflamatórias do intestino).

Abatacept

Imunomodulador coestimulador seletivo de células T. A droga consiste no domínio extracelular do antígeno 4 associado à célula T citotóxica humana fundido a uma imunoglobulina modificada. Ele age impedindo a ativação total das células T, resultando na inibição da cascata inflamatória a jusante.

Cenicriviroc

Um imunomodulador que bloqueia 2 receptores de quimiocinas, CCR2 e CCR5, mostrou estar intimamente envolvido com as sequelas respiratórias de COVID-19 e de infecções virais relacionadas. Também faz parte do ensaio clínico I-SPY COVID-19. 28 ]

Inibidores de interleucina

Os inibidores da interleucina (IL) podem melhorar danos graves ao tecido pulmonar causados ​​pela liberação de citocinas em pacientes com infecções graves por COVID-19. Vários estudos indicaram uma “tempestade de citocinas” com liberação de IL-6, IL-1, IL-12 e IL-18, juntamente com fator de necrose tumoral alfa (TNFα) e outros mediadores inflamatórios. O aumento da resposta inflamatória pulmonar pode resultar em aumento da troca gasosa alvéolo-capilar, dificultando a oxigenação em pacientes com doença grave.

Tocilizumabe e outros inibidores da interleucina-6

IL-6 é uma citocina pró-inflamatória pleiotrópica produzida por vários tipos de células, incluindo linfócitos, monócitos e fibroblastos. A infecção por SARS-CoV-2 induz uma produção dependente da dose de IL-6 a partir de células epiteliais brônquicas. Essa cascata de eventos é a razão para estudar os inibidores de IL-6. 81 ]

Tocilizumab  foi estudado em vários ensaios clínicos de fase 3 randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo para avaliar a segurança e eficácia mais o tratamento padrão em adultos hospitalizados com pneumonia COVID-19 em comparação com placebo mais o tratamento padrão. O preço médio de venda total do tocilizumabe é de aproximadamente US $ 5.000 para uma dose de 800 mg. Resultados preliminares para sarilumab também foram relatados.

As diretrizes da Infectious Disease Society of America recomendam o tocilizumabe além do tratamento padrão (ou seja, esteróides) entre adultos hospitalizados com COVID-19 que apresentam marcadores elevados de inflamação sistêmica. 17 ]  As diretrizes do NIH As diretrizes do NIH recomendam o uso de tocilizumabe (dose única IV de 8 mg / kg, até 800 mg) em combinação com dexametasona em pacientes recém-hospitalizados que apresentam descompensação respiratória rápida causada por COVID-19. 82 ]  Essas recomendações são baseadas na escassez de evidências de ensaios clínicos randomizados para mostrar a certeza da redução da mortalidade.

O estudo EMPACTA descobriu que pacientes hospitalizados não ventilados que receberam tocilizumabe (n = 249) nos primeiros 2 dias de admissão na UTI tinham um risco menor de progressão para ventilação mecânica ou morte no dia 28 em comparação com aqueles não tratados com tocilizumabe (n = 128) ( 12% vs 19,3% respectivamente; p = 0,04). O ponto de corte de dados para este estudo foi 30 de setembro de 2020. Nos 7 dias antes ou durante o estudo, 200 pacientes no grupo tocilizumabe (80,3%) e 112 pacientes no grupo placebo (87,5%) receberam glicocorticoides sistêmicos e 55,4 % e 67,2% dos pacientes receberam dexametasona. O tratamento antiviral foi administrado em 196 (78,7%) e 101 (78,9%), respectivamente, e 52,6% e 58,6% receberam remdesivir. No entanto, não houve diferença na incidência de morte por qualquer causa entre os 2 grupos. 83

Os resultados preliminares do ensaio adaptativo internacional REMAP-CAP avaliaram a eficácia de tocilizumabe 8 mg / kg (n = 353), sarilumabe 400 mg (n = 48) ou controle (n = 402) em adultos criticamente enfermos hospitalizados recebendo suporte de órgãos em intensivo Cuidado. A mortalidade hospitalar no dia 21 foi de 28% (98/350) para o tocilizumabe, 22,2% (10/45) para o sarilumabe e 35,8% (142/397) para o controle. É importante notar que os corticosteroides se tornaram parte do padrão de tratamento no meio do estudo. As estimativas do efeito do tratamento para pacientes tratados com tocilizumabe ou sarilumabe e corticosteroides em combinação foram maiores do que para qualquer intervenção única. 84 ]

O ensaio com base nos EUA (n = 194) para sarilumabe foi interrompido em julho de 2020 após observar tendências positivas no grupo de análise primária pré-especificada (pacientes críticos em 400 mg que foram ventilados mecanicamente no início do estudo) fez 48), não alcançou significância estatística e estes foram contrariados por tendências negativas em um subgrupo de pacientes críticos que não foram ventilados mecanicamente no início do estudo.

O estudo RECOVERY avaliou o uso de 4.116 adultos hospitalizados com infecção por COVID-19 que receberam tocilizumabe (n = 2.022) em comparação com o tratamento padrão (n = 2.094) no Reino Unido de 23 de abril de 2020 a 24 de janeiro de 2021. Entre os participantes, 562 (14%) receberam ventilação mecânica invasiva, 1.686 (41%) receberam suporte respiratório não invasivo e 1868 (45%) não receberam suporte respiratório além de oxigênio. A mediana da proteína C reativa foi de 143 mg / L e 3.385 (82%) pacientes estavam recebendo corticosteroides sistêmicos na randomização. Os resultados preliminares mostram 596 (29%) dos pacientes alocados para tocilizumab e 694 (33%) alocados para cuidados habituais morreram dentro de 28 dias (p = 0,007). Os benefícios da mortalidade pelo tocilizumabe foram claramente vistos entre aqueles que também receberam corticosteroides sistêmicos. Os pacientes no grupo do tocilizumabe tinham maior probabilidade de receber alta do hospital em 28 dias (54% vs 47; p <0,0001). Entre aqueles que não receberam ventilação mecânica invasiva no início do estudo, os pacientes que receberam tocilizumabe eram menos propensos a atingir o desfecho composto de ventilação mecânica invasiva ou morte (33% vs 38%; p = 0,0005). [ 85 ]

Os resultados dos primeiros testes produziram resultados conflitantes. As mudanças dinâmicas e o conhecimento do tratamento que ocorreram durante esses testes (por exemplo, suporte ventilatório, medicamentos) e os vários graus de gravidade das doenças fazem com que outras dimensões sejam consideradas. Vários desses estudos iniciais são discutidos.

Os resultados do ensaio duplo-cego randomizado BACC Bay (n = 243; realizado entre 20 de abril a 15 de junho de 2020) revelaram que o tocilizumabe não foi eficaz na prevenção de intubação ou morte em pacientes hospitalizados não ventilados com doença COVID-19 moderada. Os pesquisadores apontam que o intervalo de confiança para comparações de eficácia era amplo, portanto, alguns benefícios ou danos são incertos. Além disso, os resultados do ensaio ACTT-1 para remdesivir foram divulgados durante o ensaio, portanto, alguns pacientes receberam remdesivir. Os resultados do ensaio RECOVERY para a dexametasona não foram divulgados, portanto, nenhum paciente recebeu dexametasona. Outras terapias antivirais ou glicocorticóides foram permitidas. 86 ]

Os resultados do ensaio clínico randomizado e controlado de fase 3 COVACTA incluíram aproximadamente 38% dos pacientes ventilados mecanicamente. O estudo não atingiu seu desfecho primário de melhora do estado clínico em pacientes com pneumonia associada a COVID-19 ou o desfecho secundário de redução da mortalidade do paciente. O ensaio mostrou uma tendência positiva no tempo até a alta hospitalar entre os pacientes que receberam tocilizumabe. 87 ]

Um estudo observacional de pacientes consecutivos (n = 239) em Yale (New Haven, CT) com doença COVID-19 grave foram tratados com um algoritmo padronizado que incluiu tocilizumabe para tratar a síndrome de liberação de citocinas. Essas observações iniciais mostraram que, apesar do aumento repentino de hospitalizações, os pacientes tratados com tocilizumabe (n = 153) compreendiam 90% daqueles com doença grave, mas sua sobrevida foi semelhante à de pacientes com doença não grave (83% vs 91%; p = 0,11 ) Para os pacientes tratados com tocilizumabe que requerem ventilação mecânica, a sobrevida foi de 75%. A oxigenação e os biomarcadores inflamatórios (por exemplo, proteína C reativa de alta sensibilidade, IL-6) melhoraram; no entanto, os níveis de dímero D e receptor de IL-2 solúvel aumentaram significativamente. 88 ]Da mesma forma, um pequeno estudo de uso compassivo (n = 27) descobriu que uma única dose IV de 400 mg de tocilizumabe reduziu a inflamação, as necessidades de oxigênio, o suporte vasopressor e a mortalidade. 89 ]

Um estudo comparou os resultados de pacientes que receberam tocilizumabe (n = 78) com controles não tratados com tocilizumabe em pacientes com COVID-19 que requerem ventilação mecânica. Tocilizumabe foi associado a uma redução de 45% no risco de morte (razão de risco 0,55 [IC 95% 0,33, 0,90]) e melhora do status na escala de resultado ordinal (razão de chances por aumento de um nível: 0,59 [0,36, 0,95]). Tocilizumab foi associado a um aumento da incidência de superinfecções (54% vs 26%; P <0,001); no entanto, não houve diferença na taxa de letalidade de 28 dias entre os pacientes tratados com tocilizumabe com superinfecção versus aqueles sem superinfecção (22% vs 15%; P = 0,42). 90 ]

Inibidores de interleucina-1

Os níveis de IL-1 endógena estão elevados em indivíduos com COVID-19 e outras condições, como a síndrome de liberação de citocina mediada por células CAR-T grave. Anakinra foi usado off-label para esta indicação. Em junho de 2020, as diretrizes do NIH observam dados insuficientes para recomendar a favor ou contra o uso de inibidores de IL-1. 91 ]

Surgiram vários estudos envolvendo o inibidor de IL-1 anakinra (Kineret). Um estudo retrospectivo na Itália analisou pacientes com COVID-19 e SDRA moderada a grave que foram tratados com ventilação não invasiva fora da UTI. O estudo comparou os resultados de pacientes que receberam anakinra (5 mg / kg IV BID [dose alta] ou 100 mg SC BID [dose baixa]) mais o tratamento padrão (ou seja, hidroxicloroquina 200 mg PO BID e lopinavir / ritonavir 400 mg / 100 mg PO BID) com padrão de atendimento sozinho. Aos 21 dias, o tratamento com altas doses de anakinra foi associado a reduções nos níveis séricos de proteína C reativa e melhorias progressivas na função respiratória em 21 (72%) dos 29 pacientes; 5 (17%) pacientes estavam em ventilação mecânica e 3 (10%) morreram. No grupo de tratamento padrão, 8 (50%) dos 16 pacientes apresentaram melhora respiratória em 21 dias; 1 (6%) paciente estava em ventilação mecânica e 7 (44%) morreram. Aos 21 dias, a sobrevivência foi de 90% no grupo de anakinra de alta dose e 56% no grupo de tratamento padrão (P = 0,009). 92 ]

Um estudo em Paris, de 24 de março a 6 de abril de 2020, comparou os resultados de 52 pacientes consecutivos com COVID-19 que receberam anakinra com 44 pacientes de coorte histórica. A admissão na UTI para ventilação mecânica invasiva ou morte ocorreu em 13 (25%) pacientes no grupo anakinra e 32 (73%) pacientes no grupo histórico (razão de risco [HR] 0,22 [IC 95%, 0,11-0,41; P <0,0001). Resultados semelhantes foram observados para morte sozinha (HR 0,30 [IC 95%, 0,12-0,71]; P = 0,0063) e necessidade de ventilação mecânica invasiva sozinha (0,22 [0,09-0,56]; P = 0,0015). 93 ]

O CAN-COVID de fase 3 que investiga o canacinumabe mais o padrão de tratamento não atingiu seu desfecho primário de maior chance de sobrevida do paciente sem a necessidade de ventilação mecânica invasiva, ou seu desfecho secundário chave de redução da mortalidade por COVID-19, em comparação com o tratamento padrão . 94 ]

Inibidores de interleucina-7

O inibidor da interleucina-7 recombinante, CYT107 (RevImmune), aumenta a produção de células T e corrige a exaustão imunológica. Vários ensaios clínicos de fase 2 foram concluídos na França, Bélgica e Reino Unido para avaliar a reconstituição imune em pacientes linfopênicos com COVID-19. 95 , 96 , 97 ] Os testes de fase 2 foram iniciados em novembro de 2020 nos EUA.

Inibidores de JAK e NAK

Os medicamentos que têm como alvo a quinase associada ao entorpecimento (NAK) podem mitigar a inflamação sistêmica e alveolar em pacientes com pneumonia por COVID-19 ao inibir a sinalização de citocinas essenciais envolvidas na resposta inflamatória imunomediada. Em particular, a inibição de NAK demonstrou reduzir a infecção viral in vitro. Os receptores ACE2 são um ponto de entrada celular pelo COVID-19, que é então expresso nas células epiteliais alveolares AT2 do pulmão. Um regulador conhecido da endocitose é a proteína quinase-1 associada a AP2 (AAK1). A capacidade de interromper AAK1 pode interromper a entrada intracelular do vírus. O baricitinibe (Olumiant; Eli Lilly Co), um inibidor da Janus quinase (JAK), também é identificado como um inibidor de NAK com uma afinidade particularmente alta para AAK1. 98 , 99 ,100 ]

autorização de uso de emergência EUA foi emitida pelo FDA para baricitinibe em 19 de novembro de 2020. A EUA é para uso, em combinação com remdesivir, para o tratamento de doença coronavírus suspeita ou confirmada laboratorialmente 2019 (COVID-19) em pacientes hospitalizados com 2 anos de idade e idosos que requerem oxigênio suplementar, ventilação mecânica invasiva ou oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). 12 ]

Mehta e colegas descrevem o perfil de citocinas de COVID-19 como sendo semelhante ao da linfo-histiocitose hemofagocítica (sHLH). O sHLH é caracterizado pelo aumento de IL-2, IL-7, GCSF, INF-gama, proteína quimioatrativa de monócitos 1 (MCP1), proteína inflamatória de macrófagos-1 (MIP-1) alfa e TNF-alfa. A inibição de JAK pode ser uma opção terapêutica. 101 ]

Outros inibidores seletivos de JAK podem ser eficazes contra as consequências de citocinas elevadas, embora o baricitinibe tenha a maior afinidade para AAK1. 98 ]

O NIAID Adaptive Covid-19 Treatment Trial (ACTT-2) avaliou a combinação de baricitinibe (4 mg PO por dia até 14 dias) e remdesivir (100 mg IV por dia até 10 dias) em comparação com remdesivir sozinho. O ensaio multinacional incluiu 1.033 pacientes (515 receberam baricitinibe mais remdesivir e 518 receberam controle [remdesivir mais placebo]). Os resultados demonstraram que os pacientes que receberam baricitinibe tiveram um tempo médio de recuperação de 7 dias em comparação com 8 dias com o controle (P = 0,03), e uma chance 30% maior de melhora no estado clínico no dia 15. Além disso, aqueles que receberam oxigênio de alto fluxo ou a ventilação não invasiva no momento da inscrição teve um tempo de recuperação de 10 dias com o tratamento combinado e 18 dias com o controle (taxa de recuperação, 1,51; IC de 95%, 1,10 a 2,08). A mortalidade em 28 dias foi de 5,1% no grupo de combinação e 7. 8% no grupo de controle (razão de risco para morte, 0,65; IC 95%, 0,39 a 1,09). A incidência de eventos adversos graves foi menos frequente no grupo de combinação do que no grupo de controle (16,0% vs. 21,0%; P = 0,03). Também houve menos novas infecções em pacientes que receberam baricitinibe (5,9% vs. 11,2%; P = 0 .003). [ 102 ]

Outro ensaio clínico de fase 3 controlado por placebo (COV-BARRIER) está estudando o baricitinibe em pacientes hospitalizados que apresentam um nível elevado de pelo menos um marcador de inflamação, mas não requerem ventilação mecânica invasiva no início do estudo. 103 ]

Um estudo observacional prospectivo em um único hospital na Espanha de 15 de março a 26 de abril de 2020 comparou a adição de baricitinibe ou baricitinibe mais corticosteroides a regimes de tratamento padrão de pacientes admitidos com pneumonia SARS-CoV-2 moderada a grave. Os pacientes receberam lopinavir / ritonavir e hidroxicloroquina como parte de sua terapia padrão durante o período deste estudo. Entre 876 pacientes internados durante o período de tempo, 558 apresentavam insuficiência respiratória (SpO2 92% ou menos respirando ar ambiente). Destes, 387 pacientes foram inscritos. Após excluir pacientes com comorbidades maiores, tratamento com outros imunomoduladores ou casos não avaliáveis, um total de 112 pacientes foram analisados. [ 104 ]

Um pequeno estudo aberto (n = 12) conduzido na Itália adicionou baricitinibe 4 mg / dia às terapias existentes (ou seja, lopinavir / ritonavir 250 mg BID e hidroxicloroquina 400 mg / dia). Todas as terapias foram administradas por 2 semanas. Febre, SpO 2 , PaO 2 / FiO 2 , proteína C reativa e escores de alerta precoce modificados melhoraram significativamente no grupo tratado com baricitinibe em comparação com os controles ( P : 0,000; 0,000; 0,017; 0,023; 0,016, respectivamente). A transferência para a UTI ocorreu em 33% (4/12) dos controles e em nenhum dos pacientes tratados com baricitinibe ( P  = 0,093). A alta na semana 2 ocorreu em 58% (7/12) dos pacientes tratados com baricitinibe em comparação com 8% (1/12) dos controles ( P  = 0,027). [105 ]

Pacritinibe (CTI Biopharma) é um JAK2, quinase-1 associada ao receptor de interleucina-1 (IRAK-1) e inibidor do receptor do fator 1 estimulador de colônias (CSF-1R) que está aguardando aprovação do FDA para mielofibrose. O estudo de fase 3 PRE-VENT foi iniciado para comparar o pacritinibe com o tratamento padrão. Os resultados avaliados incluem progressão para ventilação mecânica, ECMO ou morte em pacientes hospitalizados com COVID-19 grave, incluindo aqueles com câncer. Como um inibidor de JAK2 / IRAK-1, o pacritinibe pode melhorar os efeitos da tempestade de citocinas por meio da inibição da sinalização de IL-6 e IL-1. Além disso, como um inibidor de CSF-1R, o pacritinibe pode atenuar os efeitos da síndrome de ativação macrofágica. 106 ]

Um estudo de fase 2 está em andamento no Reino Unido para um inibidor de JAK nebulizado (TD-0903; Theravance Biopharma) para tratar pacientes hospitalizados com lesão pulmonar aguda causada por COVID-19. Os estudos pré-clínicos sugerem que o TD-0903 tem uma razão pulmão: plasma muito alta e uma rápida depuração metabólica, resultando em baixa exposição sistêmica, compatível com sua seletividade pulmonar. 107 ]

Corticosteróides

O estudo RECOVERY do Reino Unido avaliou a taxa de mortalidade no dia 28 em pacientes hospitalizados com COVID-19 que receberam dexametasona 6 mg PO ou IV diariamente por 10 dias adicionado ao tratamento usual. Os pacientes foram designados para receber dexametasona (n = 2.104) mais os cuidados habituais ou apenas os cuidados habituais (n = 4321). No geral, 482 pacientes (22,9%) no grupo de dexametasona e 1110 pacientes (25,7%) no grupo de tratamento usual morreram dentro de 28 dias após a randomização ( P <0,001). No grupo de dexametasona, a incidência de morte foi menor do que o grupo de tratamento usual entre os pacientes que receberam ventilação mecânica invasiva (29,3% vs 41,4%) e entre aqueles que receberam oxigênio sem ventilação mecânica invasiva (23,3% vs 26,2%), mas não entre aqueles que não estavam recebendo suporte respiratório na randomização (17,8% vs 14%). [108 ]

Os corticosteroides geralmente não são recomendados para o tratamento da pneumonia viral. 109 ] O benefício dos corticosteroides no choque séptico resulta da moderação da resposta imune do hospedeiro à liberação de toxina bacteriana. A incidência de choque em pacientes com COVID-19 é relativamente baixa (5% dos casos). É mais provável que produza choque cardiogênico devido ao aumento do trabalho do coração, necessidade de distribuir o suprimento de sangue oxigenado e a pressão torácica da ventilação. Os corticosteroides podem induzir danos por meio de efeitos imunossupressores durante o tratamento da infecção e não proporcionaram benefício em outras epidemias virais, como infecção pelo vírus sincicial respiratório (RSV), infecção por influenza, SARS e MERS. 110 ]

As diretrizes iniciais para o manejo de adultos gravemente enfermos com COVID-19 especificavam quando usar corticosteroides em baixas doses e quando evitar o uso de corticosteroides. As recomendações dependeram da situação clínica precisa (por exemplo, choque refratário, pacientes ventilados mecanicamente com SDRA); no entanto, essas recomendações específicas foram baseadas em evidências listadas como fracas. 111 ] Os resultados do ensaio RECOVERY em junho de 2020 forneceram evidências para os médicos considerarem quando os corticosteroides em baixas doses seriam benéficos. 108 ]

Vários estudos que examinaram o uso de corticosteroides para COVID-19 foram interrompidos após a publicação dos resultados do estudo RECOVERY. No entanto, uma meta-análise prospectiva da avaliação rápida de evidências da OMS para terapias COVID-19 (REACT) reuniu dados de 7 estudos (por exemplo, RECUPERAÇÃO, REMAP-CAP, CoDEX, CAP COVID) que totalizaram 1.703 pacientes (678 receberam corticosteroides e 1.025 recebeu cuidados habituais ou placebo). Uma associação entre corticosteroides e mortalidade reduzida foi semelhante para dexametasona e hidrocortisona, sugerindo que o benefício é um efeito de classe geral de glicocorticóides. A taxa de mortalidade de 28 dias, o desfecho primário, foi significativamente menor entre os usuários de corticosteroides (32% de mortalidade absoluta para corticosteroides vs 40% de mortalidade presumida para controles). 112 ] Um editorial anexo aborda as questões não respondidas a respeito desses estudos. 113 ]

As diretrizes da OMS para o uso de dexametasona (6 mg IV ou oral) ou hidrocortisona (50 mg IV a cada 8 horas) por 7 a 10 dias nos pacientes mais gravemente enfermos coincidem com a publicação da meta-análise. 114 ]

Um estudo que descreve os resultados clínicos de pacientes com diagnóstico de COVID-19 foi realizado em Wuhan, China (N = 201). Oitenta e quatro pacientes (41,8%) desenvolveram SDRA e, desses, 44 (52,4%) morreram. Entre os pacientes com SDRA, o tratamento com metilprednisolona diminuiu o risco de morte (HR, 0,38; IC de 95%, 0,20-0,72). 115 ]

Pesquisadores do Hospital Henry Ford em Detroit implementaram um protocolo em 20 de março de 2020, usando metilprednisolona 0,5-1 mg / kg / dia precoce, de curta duração, dividida em 2 doses IV por 3 dias em pacientes com COVID- moderado a grave 19 Os resultados dos grupos pré e pós-corticosteroide foram avaliados. Um desfecho composto de escalonamento de cuidados da enfermaria para a UTI, nova necessidade de ventilação mecânica ou mortalidade foi o desfecho primário. Todos os pacientes tiveram pelo menos 14 dias de acompanhamento. Eles analisaram 213 pacientes elegíveis, 81 (38%) e 132 (62%) em grupos pré e pós-corticosteroide, respectivamente. O desfecho composto ocorreu em uma taxa significativamente menor no grupo pós-corticosteroide do que no grupo pré-corticosteroide (34,9% vs 54,3%; P= 0,005). Este efeito do tratamento foi observado dentro de cada componente individual do endpoint composto. Uma redução significativa no tempo médio de internação hospitalar foi observada no grupo pós-corticosteroide (8 vs 5 dias; P <0,001). 116 ]

Um estudo na Holanda mostrou que um curso de 5 dias de corticosteroides em altas doses acelerou a recuperação respiratória, reduziu as taxas de mortalidade hospitalar e reduziu a probabilidade de ventilação mecânica em pacientes com síndrome de tempestade com citocinas associada a COVID-19 em comparação com controles históricos. Quarenta e três por cento dos pacientes também receberam tocilizumabe. 117 ]

Um estudo retrospectivo no Hospital Montefiore no bairro do Bronx de Nova York foi conduzido para avaliar se o tratamento precoce com glicocorticoide (ou seja, dentro de 48 horas da admissão) reduziu as taxas de mortalidade ou a necessidade de ventilação mecânica em pacientes hospitalizados com COVID-19. Dos 1.806 pacientes incluídos no estudo, 140 (7,7%) foram tratados com glicocorticoides e 1.666 pacientes nunca receberam glicocorticoides. Um achado importante dessa análise é a necessidade de verificar quais pacientes devem receber tratamento com glicocorticoide. O uso de glicocorticoides em pacientes com níveis iniciais de proteína C reativa (PCR) de 20 mg / dL ou mais foi associado a risco significativamente reduzido de mortalidade ou ventilação mecânica (OR, 0,23; IC de 95%, 0,08-0,70), [ 118 ]  Para obter mais informações sobre administração, consulte o EUA COVID-19 Convalescent Fact Sheet for Health Care Provider .

Uma formulação investigacional suprafarmacológica de fosfato de dexametasona sódica (AVM0703; Seattle AVM Biotechnology) está começando nos ensaios de fase 1 e 2 para determinar a rapidez com que mobiliza células natural killer T- (NKT), T citotóxico e dendríticas para tratar SDRA. 119 ]

Plasma convalescente

O FDA concedeu autorização de uso de emergência (EUA) em 23 de agosto de 2020 para uso de plasma convalescente em pacientes hospitalizados com COVID-19. O plasma convalescente contém produtos de plasma ricos em anticorpos coletados de doadores elegíveis que se recuperaram de COVID-19. Um programa de acesso expandido (EA) para plasma convalescente foi iniciado no início de abril de 2020. 8 , 120 ]  A Clínica Mayo coordenou o programa de acesso expandido COVID-19 de acesso aberto , mas interromperá a inscrição em 28 de agosto, como emergência autorizada pela FDA usar.

Uma análise retrospectiva de um registro nacional dos EUA determinou os níveis de anticorpos IgG anti-SARS-CoV-2 em plasma convalescente usado para tratar adultos hospitalizados com Covid-19. O desfecho primário foi a morte dentro de 30 dias após a transfusão de plasma. Entre os pacientes hospitalizados com COVID-19 que não estavam recebendo ventilação mecânica, a transfusão de plasma com títulos mais altos de anticorpos IgG anti-SARS-CoV-2 foi associada a um risco menor de morte do que a transfusão de plasma com níveis mais baixos de anticorpos. Entre 3.082 pacientes na análise, a morte em 30 dias ocorreu em 115 de 515 pacientes (22,3%) no grupo de alto título, 549 de 2006 pacientes (27,4%) no grupo de médio título e 166 de 561 pacientes (29,6 %) no grupo de baixo título. [ 121 ]

Diretrizes NIH

O NIH COVID-19 Guidelines Panel avaliou ainda mais os dados de EAP da Mayo Clinic e revisou subgrupos. Entre os pacientes que não foram intubados, 11% daqueles que receberam plasma convalescente com altos títulos de anticorpos morreram dentro de 7 dias após a transfusão, em comparação com 14% daqueles que receberam plasma convalescente com baixos títulos de anticorpos. Entre aqueles que foram intubados, não houve diferença na sobrevida de 7 dias. 122 ]

O NIH interrompeu seu ensaio com plasma convalescente em departamentos de emergência para tratamento de pacientes com sintomas leves em março de 2021. A segunda análise provisória planejada dos dados do ensaio determinou que, embora a intervenção com plasma convalescente não causasse danos, era improvável que beneficiasse este grupo de pacientes.

Diretrizes IDSA 

IDSA recomenda limitar o uso de plasma convalescente para pacientes hospitalizados com COVID-19 no contexto de um ensaio clínico. A transfusão de plasma convalescente falhou em mostrar ou excluir um efeito benéfico ou prejudicial na mortalidade com base no corpo de evidências. 17 ]

Interferons

Estudos laboratoriais sugerem que a resposta normal do interferon é suprimida em algumas pessoas infectadas com SARS-CoV-2. No laboratório, o interferon tipo 1 pode inibir o SARS-CoV-2 e dois vírus intimamente relacionados, o SARS-CoV e o MERS-CoV. 123 ]

A terceira iteração do NIAID Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT-3) começou em agosto de 2020 para comparar o interferon beta-1a subcutâneo (Rebif) mais remdesivir versus remdesivir mais placebo. O estudo ACTT-3 prevê a inscrição de mais de 1000 pacientes em até 100 locais nos Estados Unidos. 124 ]

Terapias Diversas

Óxido nítrico

Os resultados publicados da infecção SARS-CoV de 2004 sugerem o papel potencial do óxido nítrico inalado (iNO; Mallinckrodt Pharmaceuticals, plc) como uma medida de suporte para o tratamento da infecção em pacientes com complicações pulmonares. O tratamento com NOi reverteu a hipertensão pulmonar, melhorou a hipóxia grave e encurtou a duração do suporte ventilatório em comparação com pacientes de controle pareados com SARS. 125 ]

O estudo de fase 3 (COViNOX) para iNO (INOpulse; Bellerophon Therapeutics) para pacientes com COVID-19 leve a moderado que estão hospitalizados e precisam de oxigênio suplementar foi suspenso após análise provisória dos primeiros 100 pacientes. O estudo recrutou quase 200 pacientes em novembro de 2020. 126 ]  A Society of Critical Care Medicine não recomenda o uso rotineiro de NOi em pacientes com pneumonia COVID-19. Em vez disso, eles sugerem um ensaio clínico apenas em pacientes ventilados mecanicamente com SDRA grave e hipoxemia, apesar de outras estratégias de resgate. O custo do iNO é relatado como superior a US $ 100 / hora.

Estatinas

Além das habilidades de redução do colesterol dos inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas), eles também diminuem os processos inflamatórios da aterosclerose. 127 ] Por causa disso, surgiram dúvidas sobre se as estatinas podem ser benéficas para reduzir a inflamação associada ao COVID-19.

Esta questão já foi colocada antes com estudos de pacientes que tomam estatinas que têm infecções virais agudas. Virani 128 ] fornece um breve resumo das informações sobre estudos observacionais e randomizados controlados (RCTs) de estatinas e infecções virais. Alguns estudos observacionais, mas não todos, sugerem que os desfechos cardiovasculares foram reduzidos em pacientes em uso de estatinas hospitalizados com influenza e / ou pneumonia. Os ensaios clínicos randomizados das estatinas como agentes antiinflamatórios para infecções virais são limitados e os resultados são mistos. Um fator importante que Virani aponta em relação ao COVID-19 é que nenhum dano foi associado à terapia com estatinas em estudos anteriores com estatinas e infecções virais, enfatizando que os pacientes devem aderir ao regime de estatinas.

Duas metanálises mostraram conclusões opostas em relação aos resultados de pacientes que tomavam estatinas no momento do diagnóstico de COVID-19. 129 , 130 ]  Ensaios clínicos randomizados são necessários para examinar a capacidade das estatinas de atenuar a inflamação, presumivelmente pela inibição da expressão do gene MYD88, que é conhecido por desencadear vias inflamatórias. 131 ]

Terapias nutricionais adjuvantes

Suplementos vitamínicos e minerais têm sido promovidos para o tratamento e prevenção de infecções virais respiratórias; no entanto, não há evidências suficientes para sugerir um papel terapêutico no tratamento de COVID-19. 132 ]

Zinco

Uma análise retrospectiva mostrou a falta de uma associação causal entre o zinco e a sobrevida em pacientes hospitalizados com COVID-19. 133 ]

Vitamina D

Um estudo descobriu que indivíduos com deficiência de vitamina D não tratada tinham quase o dobro de probabilidade de teste positivo para COVID-19 em comparação com seus pares com níveis adequados de vitamina D. Entre 489 indivíduos, o status de vitamina D foi categorizado como provavelmente deficiente para 124 participantes (25%), provavelmente suficiente para 287 (59%) e incerto para 78 (16%). Setenta e um participantes (15%) testaram positivo para COVID-19. Em uma análise multivariada, um teste COVID-19 positivo foi significativamente mais provável naqueles com provável deficiência de vitamina D do que naqueles com níveis de vitamina D provavelmente suficientes (risco relativo [RR], 1,77; IC de 95%, 1,12 – 2,81; P = .02). O teste positivo para COVID-19 também foi associado ao aumento da idade até os 50 anos (RR, 1,06; P = 0,02) e raça diferente de Branca (RR, 2,54; P = 0,009). 134 ]

Medicamentos adicionais de investigação para liberação de ARDS / citocina

 

Antagonistas do receptor de neurocinina-1 (NK-1)

Tradipitant 

Tradipitant (Vanda Pharmaceuticals) é um antagonista do receptor NK-1. O receptor NK-1 é geneticamente codificado pelo TACR1 e é o principal receptor da substância P. O sistema receptor da substância P NK-1 está envolvido em processos neuroinflamatórios que levam a lesões pulmonares graves após inúmeros insultos, incluindo infecções virais. O ensaio de ODYSSEY de fase 3 em infecção grave ou crítica por COVID-19 relatou uma análise provisória em 18 de agosto de 2020. Os pacientes que receberam tradipitant se recuperaram mais cedo do que aqueles que receberam placebo. 135 , 136 ]

Aprepitante 

Aprepitant (Cinvanti; Heron Therapeutics) é um antagonista do receptor da substância P / neurocinina-1 (NK1). A substância P e seu receptor, NK1, são distribuídos por todo o corpo nas células de muitos tecidos e órgãos, incluindo os pulmões. Estudo clínico de fase 2 (GUARDS-1) iniciado em meados de julho de 2020 em pacientes hospitalizados precocemente com COVID-19. Espera-se que a administração a esses pacientes diminua a produção e a liberação de citocinas inflamatórias mediadas pela ligação da substância P aos receptores NK1, o que poderia prevenir a progressão da lesão pulmonar para SDRA. 137 ]

Fatores estimuladores de colônia

Sargramostim

Sargramostim (Leukine, rhuGM-CSF; Partner Therapeutics, Inc) é um fator estimulador de colônias inaladas atualmente em um estudo de fase 2 em pacientes hospitalizados com COVID-19 (iLeukPulm). O GM-CSF pode reduzir o risco de infecção secundária, acelerar a remoção de detritos causados ​​por patógenos e estimular a cura das células epiteliais alveolares durante a lesão pulmonar. 138 ]

Gimsilumab 

O gimsilumabe (Riovant Sciences) está sendo estudado no ensaio clínico de fase 2 BREATHE no Mt Sinai e a Temple University está analisando o anticorpo monoclonal que tem como alvo o fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) em pacientes com SDRA. 139 , 140 ]

Mavrilimumab

Mavrilimumab (Kiniksa Pharmaceuticals) é um anticorpo monoclonal totalmente humanizado que tem como alvo o receptor alfa do fator estimulador de colônias de macrófagos de granulócitos (GM-CSF). Um estudo aberto de mavrilimumab na Itália tratou pacientes com pneumonia COVID-19 grave e hiperinflamação. Durante o período de acompanhamento de 14 dias, os pacientes tratados com mavrilimumabe experimentaram melhoras clínicas maiores e mais precoces do que os pacientes do grupo controle, incluindo desmame precoce do oxigênio suplementar, hospitalizações mais curtas e nenhuma morte. Os ensaios de fase 2 estão em andamento nos EUA. 141 , 142 ]

Otilimab

Otilimab (GlaxoSmithKline) é um anticorpo monoclonal anti-GM-CSF humanizado em desenvolvimento para a artrite reumatóide. Ensaio clínico iniciado em maio de 2020 para COVID-19 pulmonar grave. 143 ]

Lenzilumab

Lenzilumab (Humanigen) é um anticorpo monoclonal dirigido contra GM-CSF. Um ensaio clínico de fase 3 com pacientes hospitalizados em 15 centros nos EUA está a meio caminho da marca de inscrição de 300 pacientes no início de agosto de 2020. 144 ]

TJM2 

O TJM2 (I-MAB Biopharma) é um anticorpo neutralizante contra o fator estimulador de colônia de granulócitos-macrófagos humanos (GM-CSF), uma citocina importante que desempenha um papel crítico na inflamação aguda e crônica. 145 ]

Células-tronco mesenquimais

Remestemcel-L 

Remestemcel-L (Ryoncil; Mesoblast Ltd) é um produto de células-tronco mesenquimais alogênicas (MSC) atualmente pendente de aprovação do FDA para doença enxerto contra hospedeiro (GVHD). Em 1 de dezembro de 2020, o FDA concedeu a designação Fast Track para remestemcel-L no tratamento de ARDS devido à infecção por COVID-19. A designação Fast Track é concedida se uma terapia demonstrar potencial para atender às necessidades médicas não atendidas de uma doença séria ou com risco de vida. 146 ]

Em dezembro de 2020, o estudo de fase 3 para ARDS COVID-19 inscreveu cerca de 200 da meta de 300 pacientes dependentes de ventilador com ARDS moderada a grave. O desfecho primário do estudo é a mortalidade geral no dia 30, e o desfecho secundário chave são os dias sem suporte ventilatório até o dia 60. Duas análises provisórias pelo Data Safety Monitoring Board (DSMB) independente foram concluídas após 90 e 135 pacientes terem sido inscritos, com recomendações para continuar o ensaio conforme planejado. Uma terceira e última análise provisória é planejada quando 180 pacientes completaram 30 dias de acompanhamento. Um estudo piloto sob uso compassivo de emergência no Hospital Mt Sinai de Nova York em março-abril deste ano mostrou que 9 de 12 pacientes dependentes de ventilador com ARDS COVID-19 moderada a grave tiveram alta hospitalar com sucesso em uma média de 10 dias após receberem 2 doses intravenosas de remestemcel-L. O mecanismo teorizado é a regulação negativa de citocinas pró-inflamatórias. [ 147 , 146 ]

PLX-PAD

PLX-PAD (Pluristem Therapeutics) contém células mesenquimais alogênicas com propriedades imunomoduladoras que induzem as células T reguladoras naturais do sistema imunológico e macrófagos M2. Iniciando o estudo de fase 2 em pacientes ventilados mecanicamente com COVID-19 grave. 148 ]

BM-Allo.MSC

BM-Allo.MSC (NantKwest, Inc) é um produto de células-tronco mesenquimais alogênicas derivadas da medula óssea. IND para o ensaio de fase 1b que inicia o segundo trimestre de 2020 em hospitais da área de Los Angeles. 149 ]

HB-adMSC

Foi demonstrado que as células-tronco mesenquimais autólogas derivadas do tecido adiposo (HB-adMSCs; Hope Biosciences) atenuam a inflamação sistêmica em um ensaio clínico de fase 1/2 para artrite reumatóide. Três estudos de fase 2 estão em andamento, incluindo pacientes com 50 anos ou mais com problemas de saúde preexistentes ou com alto risco de exposição, profissionais de saúde da linha de frente ou primeiros respondentes e um estudo controlado por placebo. 150 ]

hCT-MSCs 

Um ensaio multicêntrico usando células estromais mesenquimais de tecido do cordão humano (hCT-MSC) para crianças com síndrome inflamatória multissistêmica (MIS) foi iniciado em setembro de 2020. O estudo irá avaliar se a infusão de hCT-MSCs é segura e pode suprimir a resposta hiperinflamatória associada com MIS. A Duke University está coordenando o estudo e está fabricando as células no laboratório de células Robertson GMP. 151 ]

ExoFlo

ExoFlo (Direct Biologics) é um produto exossomo sinalizador parácrino isolado de MSCs de medula óssea humana. O estudo EXIT COVID-19 fase 2 está inscrevendo pacientes e obteve acesso expandido pelo FDA para ser fornecido a pacientes com SDRA. 152 ]

Inibidores de fosfodiesterase

Ibudilast

Ibudilast (MN-166; MediciNova) é o primeiro da classe, oralmente biodisponível, inibidor de pequenas moléculas de fosfodiesterases (PDE) 4 e 10 e um inibidor do fator inibidor da migração de macrófagos (MIF) que suprime citocinas pró-inflamatórias e promove fatores neurotróficos. A droga foi aprovada no Japão e na Coréia do Sul desde 1989 para tratar complicações pós-derrame e asma brônquica. Um IND para um estudo de fase 2 nos Estados Unidos para prevenir a ARDS foi aceito pelo FDA. 153 ]

Apremilast

Apremilast (Otezla; Amgen Inc) é um inibidor de pequena molécula da fosfodiesterase 4 (PDE4) específico para monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). A inibição da PDE4 resulta em níveis aumentados de cAMP intracelular, o que pode modular indiretamente a produção de mediadores inflamatórios. Parte do ensaio clínico I-SPY COVID-19.

Tabela 2. Medicamentos investigacionais para ARDS / liberação de citocinas associadas a COVID-19 (Abrir tabela em uma nova janela)

Medicamento Descrição
Ifenprodil (NP-120; Algernon Pharmaceuticals) 154 ] Antagonista do receptor de glutamato do receptor N-metil-d-aspartato (NDMA). NMDA está relacionado à inflamação e lesão pulmonar. Um produto oral injetável e de longa ação está em produção para iniciar os ensaios clínicos para COVID-19 e lesão pulmonar aguda. A parte da fase 2b do estudo 2b / 3 concluiu a inscrição em meados de dezembro de 2020.
Eculizumab (Soliris; Alexion) 155 ] Modula a atividade do complemento terminal para prevenir a formação do complexo de ataque à membrana; Conclusão da prova de conceito para 10 pacientes; se o estudo de braço único com 100 pacientes nos Estados Unidos e na Europa por 2 semanas mostrar uma relação risco / benefício positiva, um estudo randomizado controlado de 300 pacientes será realizado.
Ravulizumab (Ultomiris; Alexion) 156 ] Anticorpo monoclonal que é um inibidor do complemento C5. O ensaio clínico randomizado de fase 3 em adultos hospitalizados com pneumonia grave ou SDRA aguda que requer ventilação mecânica foi iniciado em abril de 2020, mas foi interrompido em janeiro de 2021 devido aos resultados iniciais não mostrando eficácia. Outro ensaio de fase 3 (TACTIC-R) no Reino Unido está estudando o uso da modulação imunológica anterior na prevenção da progressão da doença.
Aviptadil (Zyesami [RLF-100]; NeuroRx and Relief Therapeutics) 157 , 158 , 159 ] Peptídeo intestinal vasoativo sintético que impede a ativação da caspase-3 induzida por NMDA nos pulmões e inibe a produção de IL-6 e TNF-alfa. O ensaio clínico de fase 2b / 3 para o tratamento IV de ARDS em todos os pacientes com COVID-19 grave e insuficiência respiratória atingiu a meta de inscrição de 165 pacientes no início de dezembro de 2020. Além disso, mais de 200 pacientes com doença COVID-19 crítica receberam o medicamento por acesso expandido. Esses pacientes não puderam entrar no estudo randomizado de fase 2b / 3 devido a comorbidades graves (como transplante de órgão, ataque cardíaco recente ou câncer). IND para tratamento inalatório aprovado pelo FDA em agosto de 2020.
ATYR1923 (aTyr Pharma, Inc) 160 ] Estudo de fase 2, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em até 10 centros nos Estados Unidos. Em estudos pré-clínicos, o ATYR1923 (um modulador seletivo da neuropilina-2) demonstrou diminuir as respostas das células T responsáveis ​​pela liberação de citocinas.
BIO-11006 (Biomark Pharmaceuticals) 161 ] Os resultados de um estudo de fase 2a para 38 pacientes ventilados com SDRA mostraram uma redução de 43% no dia 28 na taxa de mortalidade por todas as causas. Este estudo foi iniciado em 2017. A empresa está em discussão com o FDA para prosseguir com um teste de fase 3.
Dociparstat de sódio (DSTAT; Chimerix) 162 ] Glicosaminoglicano derivado da heparina com propriedades antiinflamatórias, incluindo o potencial para tratar as causas subjacentes dos distúrbios da coagulação. Teste da fase 2/3 a partir de maio de 2020.
Opaganib (Yeliva; RedHill Biopharma Ltd) 163 , 164 ] Inibidor da esfingosina quinase-2 (SK2) administrado por via oral que pode inibir a replicação viral e reduzir os níveis de IL-6 e TNF-alfa. Os dados não clínicos indicam efeitos antivirais e antiinflamatórios. Em dezembro de 2020, o estudo de fase 2/3 envolveu mais de 60% dos participantes, que são pacientes hospitalizados com COVID-19 grave que desenvolveram pneumonia e precisam de oxigênio suplementar.
Ácido tranexâmico (LB1148; Leading BioSciences, Inc) 165 ] Inibidor de protease oral / enteral desenvolvido para preservar a integridade do trato gastrointestinal e proteger os órgãos do vazamento de proteases da barreira mucosa comprometida que pode levar à SDRA. Estudo de fase 2 anunciado em 15 de maio de 2020.
DAS181 (Ansun Biopharma) 166 ] O fármaco sialidase recombinante é uma proteína de fusão que cliva os receptores siálicos. Subestudo de fase 3 para COVID-19 adicionado ao estudo existente para infecção parainfluenza.
AT-001 (Terapêutica Aplicada) 167 ] Inibidor da aldosedutase mostrou prevenir o dano oxidativo aos cardiomiócitos e diminuir o dano induzido pela oxidação.
CM4620-IE (Auxora; CalciMedica, Inc) 168 ] Inibidor do canal de cálcio ativado pela liberação de cálcio (CRAC) que impede a hiperativação do canal CRAC, que pode causar dano ao endotélio pulmonar e tempestade de citocinas. Os resultados em meados de julho de 2020 de um pequeno estudo randomizado, controlado e aberto mostraram que o CM4620-IE (n = 20) combinado com a terapia padrão (n = 10) melhorou os resultados em pacientes com pneumonia COVID-19 grave, apresentando resultados mais rápidos recuperação (5 dias vs 12 dias), uso reduzido de ventilação mecânica invasiva (18% vs 50%) e taxa de mortalidade melhorada (10% vs 20%) em comparação com o tratamento padrão sozinho. A parte 2 deste ensaio começará no final do verão e será um ensaio controlado por placebo, possivelmente incluindo remdesivir e dexametasona.
Vazegepant intranasal (Biohaven Pharmaceuticals) 169 ] Antagonista do receptor do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP). A FDA recebida pode prosseguir com a carta para iniciar o estudo de fase 2. A lesão pulmonar aguda induz à regulação positiva dos canais do potencial receptor transitório (TRP), ativando a liberação de CGRP. O CGRP contribui para a lesão pulmonar aguda (edema pulmonar com liberação de citocina / mediador de fase aguda, com mudança do meio imunológico para citocinas TH17). Um antagonista do receptor CGRP pode embotar a resposta inflamatória grave no nível alveolar, atrasando ou revertendo o caminho para a dessaturação de oxigênio, SDRA, necessidade de oxigenação suplementar, ventilação artificial ou morte.
Selinexor (Xpovio; Karyopharma Therapeutics) 170 ] Inibidor seletivo de exportação nuclear (SINE) que bloqueia a proteína celular exportina 1 (XPO1), que está envolvida tanto na replicação do SARS-CoV-2 quanto na resposta inflamatória ao vírus. Uma análise provisória indicou que era improvável que o ensaio atingisse seu desfecho primário pré-especificado em toda a população de pacientes estudada e, desde então, foi descontinuado. No entanto, os resultados demonstraram atividade antiviral e antiinflamatória encorajadora para um subconjunto de pacientes tratados com LDH ou dímero-D basal baixo.
EDP1815 (Evelo Biosciences; Rutgers University; Robert Wood Johnson University Hospital) 171 , 172 ] Ensaios de fase 2/3 em andamento nos Estados Unidos e no Reino Unido para determinar se a intervenção precoce com EDP1815 oral (em desenvolvimento para psoríase) evita a progressão dos sintomas e complicações do COVID-19 em pacientes hospitalizados ≥15 anos com COVID-19 que se apresentaram no ER nas 36 horas anteriores. A droga mostrou atividade marcada em marcadores inflamatórios (por exemplo, IL-6, IL-8, TNF, IL-1b) em um estudo de fase 1b.
VERU-111 (Veru, Inc) 173 , 174 ] Agente de despolimerização de microtúbulos que possui ampla atividade antiviral e forte efeito antiinflamatório. Em agosto de 2020, um estudo de fase 2 está em andamento para pacientes hospitalizados com COVID-19 de alto risco para SDRA.
Terapia de vazamento vascular (Q BioMed; Mannin Research) 175 ] Tem como alvo a via de sinalização da angiopoietina-Tie2 para reduzir a disfunção endotelial.
Crocetinato de sódio trans (TSC; Diffusion Pharmaceuticals) 176 , 177 ] O TSC aumenta a taxa de difusão de oxigênio em soluções aquosas. Orientações foram recebidas do FDA para um ensaio clínico de fase 1b / 2b.
Rayaldee (calcifediol; OPKO Health) 178 ] Formulação de liberação prolongada de calcifediol (25-hidroxivitamina D3), um pró-hormônio da forma ativa da vitamina D3. O objetivo do ensaio de fase 2 (REsCue) é aumentar e manter os níveis séricos de 25-hidroxivitamina D para mitigar a gravidade do COVID-19. Acredita-se que o aumento dos níveis séricos habilita os macrófagos.
Deupirfenidona (LYT-100; PureTech Bio) 179 ] Forma deuterada de pirfenidona, um medicamento antiinflamatório e antifibrótico aprovado. Inibe TGF-beta e TNF-alfa. Ensaio de fase 2 iniciado em dezembro de 2020 para a síndrome COVID longa para avaliar o uso de complicações respiratórias graves, incluindo inflamação e fibrose, que persistem após a resolução da infecção por SARS-CoV-2.
OP-101 (Ashvattha Therapeutics) 180 ] Tem como objetivo seletivo os macrófagos reativos para reduzir a inflamação e o estresse oxidativo.
Cálcio de vidofludimus (IMU-838; Immunic Therapeutics) 181 , 182 ] Inibidor oral da diidroorotato desidrogenase (DHODH). DHODH está localizado na superfície externa da membrana mitocondrial interna. Os inibidores dessa enzima são usados ​​para tratar doenças autoimunes. Ensaio clínico de fase 2 com CALVID-1 para pacientes hospitalizados com COVID-19 moderado. Outro estudo de fase 2 (IONIC) no Reino Unido combina vidofludimus com oseltamivir para COVID-19 moderado a grave.
Vafidemstat (ORY-2001; Oryzon) 183 ] Inibidor oral da histona desmetilase 1 (LSD1) específico da lisina do SNC. Estudo de fase 2 (ESCAPE) iniciado em maio de 2020 para prevenir a progressão para SDRA em pacientes gravemente enfermos com COVID-19.
Etil Icosapent (Vascepa; Amarin Co) 184 ] O estudo randomizado aberto (CardioLink-9; n = 100) enfoca a redução de biomarcadores pró-inflamatórios circulantes (por exemplo, proteína C reativa de alta sensibilidade [hsCRP, dímero D) em pacientes ambulatoriais infectados com COVID. Os pacientes do grupo etil icosapente receberam uma dose de ataque de 8 g / dia por 3 dias, seguida de 4 g / dia por 11 dias, mais os cuidados habituais. O etil icosapente mostrou uma redução de 25% na hsCRP (p = 0,011) e uma redução no D-dímero (p = 0,048). Além disso, o icosapent etil resultou em uma redução significativa de 52% do escore de prevalência total do FLU-PRO (sintomas semelhantes aos da gripe) em comparação com a redução de 24% no grupo de tratamento usual (p = 0,003).
Prazosin (Johns Hopkins) 185 , 186 ] A síndrome da tempestade de citocinas é acompanhada por aumento da liberação de catecolaminas. Isso amplifica a inflamação ao aumentar a produção de IL-6 por meio de uma alça de sinalização que requer o receptor alfa1 adrenérgico. Um ensaio clínico na Universidade Johns Hopkins está usando prazosina, um antagonista do receptor alfa1, para avaliar seus efeitos na prevenção da tempestade de citocinas.
Aspartil-alanil dicetopiperazina (DA-DKP; Ampion TM ; Ampio Pharmaceuticals) 187 ] Fração de baixo peso molecular da albumina sérica humana (desenvolvida para inflamação associada à osteoartrite). Teorizado para reduzir a inflamação suprimindo a produção de citocinas pró-inflamatórias nas células T. Os resultados do ensaio de fase 1 do Ampion IV ou padrão de tratamento (por exemplo, remdesivir e / ou plasma convalescente) foram avaliados em setembro de 2020. O IND foi concedido para o ensaio de fase 1 do Ampion inalado em setembro de 2020.
Losmapimod (Fulcrum Therapeutics) 188 ] Inibidor seletivo da proteína quinase ativada por mitogênio p38alpha / beta (MAPK), que é conhecido por mediar a resposta aguda ao estresse, incluindo inflamação aguda. O FDA autorizou um estudo de fase 3 (LOSVID) para pacientes hospitalizados com COVID-19 de alto risco. Losmapimod foi avaliado em ensaios clínicos de fase 2 para distrofia muscular facioscapulohumeral (FSHD).
DUR-928 (Durect Corp) 189 ] Regulador epigenético endógeno. Ensaios pré-clínicos demonstraram que a droga regula o metabolismo lipídico, a inflamação e a sobrevivência celular. O FDA aceitou o pedido do IND. Um estudo de fase 2 está planejado para aproximadamente 80 pacientes hospitalizados com COVID-19 que apresentam lesão renal ou hepática aguda.
ATI-450 (Aclaris Therapeutics, Inc) 190 ] O IND aprovou em meados de junho de 2020 para uso em pacientes hospitalizados com COVID-19. ATI-450 é um inibidor da proteína quinase 2 ativada por mitogênio ativado por mitogênio (MAPKAPK2 ou MK2) que tem como alvo a expressão de citocinas inflamatórias. Em um ensaio clínico de fase 1 em voluntários saudáveis ​​no University of Kansas Medical Center, os pesquisadores usaram um primeiro estudo em humanos usando um modelo de estimulação de lipopolissacarídeo (LPS) ex vivo que demonstrou uma redução dependente da dose de TNF-alfa, IL- 1-beta, IL-6 e IL-8.
Leronlimab (Vyrologix; CytoDyn) 191 , 192 ] Antagonista CCR5. Um estudo de fase 2 para COVID-19 leve a moderado está em andamento. O estudo de fase 3 em pacientes graves a críticos está totalmente inscrito (n = 390) em dezembro de 2020 e um estudo de extensão aberto foi adicionado ao protocolo. Os dados laboratoriais após a administração de leronlimab em 15 pacientes mostraram percentagens aumentadas de linfócitos T CD8 no dia 3, normalização das razões CD4 / CD8 e resolução da produção de citocinas, incluindo níveis reduzidos de IL-6 correlacionados com a melhora do paciente.
Sarconeos (BIO101; Biophytis SA) 193 ] Ativa o MAS, um componente do braço protetor do sistema renina-angiotensina. Estudo de fase 2/3 (COVA) estudo internacional que avalia o potencial tratamento para SDRA.
Abivertinib (Sorrento Therapeutics) 194 ] Inibidor da tirosina quinase com duplo direcionamento seletivo de formas mutantes de EGFR e BTK. Ensaio de fase 2 começando no final de julho de 2020 em pacientes hospitalizados com COVID-19 moderado a grave que desenvolveram tempestade de citocinas nos pulmões.
Nangibotida (LR12; Inotrem SA) 195 ] Imunoterapia que tem como alvo o receptor desencadeador expresso na via proteica das células mieloides-1 (TREM-1), um fator que causa respostas inflamatórias desequilibradas. Ensaio clínico de fase 2a (ASTONISH) autorizado nos Estados Unidos, França e Bélgica para pacientes ventilados mecanicamente com COVID-19 que apresentam inflamação sistêmica. Estudos clínicos anteriores demonstraram segurança e tolerabilidade em pacientes com choque séptico.
Piclidenoson (Can-Fite BioPharma) 196 ] Agonista do receptor de adenosina A3 (A3AR) que induz efeitos antiinflamatórios. Estudo de fase 2 planejado nos Estados Unidos para começar no final de julho de 2020 envolvendo pacientes hospitalizados com COVID-19 moderado.
Peptídeo LSALT (MetaBlok TM ; Arch Biopartners) 197 ] Peptídeo LSALT que tem como alvo a dipeptidase-1 (DPEP1), que é um receptor de adesão vascular para o recrutamento de neutrófilos nos pulmões, fígado e rim. O primeiro ensaio clínico de fase 2 nos EUA será no Broward Health Medical Center, na Flórida, para tratar complicações em pacientes com COVID-19, incluindo prevenção de lesão pulmonar aguda e / ou renal.
RLS-0071 (ReAlta Life Sciences) 198 ] O modelo animal mostra que RLS-0071 diminui as citocinas inflamatórias IL-1b, IL-6 e TNF-alfa. Um ensaio clínico randomizado de fase 1, duplo-cego e controlado por placebo está planejado para começar no terceiro trimestre de 2020 em adultos com pneumonia COVID-19 e insuficiência respiratória precoce.
BLD-2660 (Blade Therapeutics) 199 ] Agente antifibrótico. Tem como alvo um grupo específico de proteases de cisteína chamadas calpaínas diméricas (calpaínas 1, 2 e 9). A hiperatividade das calpaínas diméricas causa inflamação e fibrose. Ensaio de fase 2 (CONQUER) em pacientes hospitalizados (n = 120) com pneumonia COVID concluído em setembro de 2020.
EC-18 (Enzychem Lifesciences) 200 ] Estudos pré-clínicos observaram EC-18 para controlar a infiltração de neutrófilos, modulando assim a sinalização de citocinas inflamatórias e quimiocinas. Um estudo multicêntrico de fase 2, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo está sendo iniciado nos EUA para avaliar a segurança e eficácia do EC-18 na prevenção da progressão da infecção por COVID-19 para pneumonia grave ou DRA.
SBI-101 (Sentien Biotechnologies) 201 ] Produto de combinação biológica / dispositivo projetado para regular a inflamação e promover o reparo de tecido lesado usando células estromais mesenquimais humanas alogênicas. O estudo de fase 1/2 integra o SBI-101 ao circuito de substituição renal para tratamento de até 24 horas em pacientes com SDRA e lesão renal aguda que requerem terapia de substituição renal (TRS).
Vacina Bacille Calmette-Guérin (BCG) (Baylor, Texas A&M e Harvard Universities; MD Anderson e Cedars-Sinai Medical Centers) 202 ] As áreas com programas de vacinação BCG existentes parecem ter menor incidência e mortalidade por COVID19. O estudo administra a vacina BCG a profissionais de saúde para ver se reduz a infecção e a gravidade da doença durante a epidemia de SARS-CoV-2.
ARDS-003 (Tetra Bio-Pharma) 203 ] Canabinóide que tem como alvo específico o receptor CB2. Ensaio clínico de fase 1 planejado para avaliar as propriedades antiinflamatórias e reduzir a liberação de citocinas para prevenir a SDRA.
CAP-1002 (Capricor Therapeutics) 204 ] CAP-1002 consiste em células derivadas da cardiosfera alogênica (CDCs), um tipo de terapia celular cardíaca que demonstrou em estudos pré-clínicos e clínicos exercer uma potente atividade imunomoduladora. CDCs liberando exossomos que são absorvidos em grande parte por macrófagos e células T e iniciam um ciclo de reparo. Um estudo de fase 2 (INSPIRE) em pacientes hospitalizados com COVID-19 grave ou crítico foi iniciado no final de 2020.
Icatibant (Firazyr; Takeda Pharmaceuticals) 28 ] Antagonista competitivo seletivo para o receptor de bradicinina B2. A formação de bradicinina resulta em vazamento vascular e edema. Parte do ensaio clínico I-SPY COVID-19.
Razuprotafib (AKB-9778; Aerpio Pharmaceuticals) 28 ] O ativador Tie2 que aumenta a função endotelial e estabiliza os vasos sanguíneos, incluindo a vasculatura pulmonar e renal. SC razuprotafib restaura a ativação de Tie2 e melhora a estabilidade vascular em vários modelos animais de lesão vascular e inflamação, incluindo lesão pulmonar e renal induzida por lipopolissacarídeo, sepse polimicrobiana e tempestade de citocinas induzida por IL-2. Parte do ensaio clínico I-SPY COVID-19.
Fenretinida (LAU-7b; Laurent Pharmaceuticals) 205 ] O retinóide sintético mostrou tratar as ligações complexas entre o metabolismo dos ácidos graxos e a sinalização inflamatória, que é distinto da classe dos retinóides MOA. Acredita-se que funcione modulando lipídios-chave da membrana em conjunto com vias pró-inflamatórias (por exemplo, ERK1 / 2, NF-kappa-B e cPLA2) necessárias para a entrada do coronavírus, replicação e evasão de defesa do hospedeiro. Também pode ter propriedades antivirais. O ensaio de fase 2 do RESOLUTION no Canadá também obteve a aprovação do FDA em agosto de 2020 para um IND nos EUA.
Ebselen (SPI-1005; Sound Pharmaceuticals) 206 ] Molécula antiinflamatória que imita e induz a glutationa peroxidase. Ele reduz as espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, primeiro ligando-as à selenocisteína e, em seguida, reduzindo o ácido selênico intermediário por meio de uma redução com a glutationa. Também pode inibir a replicação viral. Estudos de fase 2 para infecção por COVID-19 moderada e grave iniciados no outono de 2020.
Fostamatinib (Tavalisse; Rigel Pharmaceuticals) 207 ] Inibidor da tirosina quinase do baço (SYK) que reduz a sinalização pelo receptor Fc gama (FcγR) e pelo receptor de lectina tipo C (CLR), que são condutores da liberação de citocinas pró-inflamatórias. Também reduz a abundância da proteína mucina-1, que é um biomarcador usado para prever o desenvolvimento de SDRA. Ensaio clínico iniciado no centro clínico do NIH.
Vadadustat (Akebia Therapeutics) 208 ] Inibidor de prolil hidroxilase (HIF-PH) do fator indutível por hipóxia oral, desenvolvido para imitar o efeito fisiológico da altitude na disponibilidade de oxigênio e no aumento da produção de hemácias. Aprovado no Japão para anemia devido a doença renal crônica (em testes de fase 3 nos EUA). Estudo de fase 2 iniciado no U of Texas Health Center em Houston para prevenção e tratamento de SDRA em pacientes hospitalizados com COVID-19.
Palmitoiletanolamida ultramicronizada (PEA; FSD201; FSD Pharma) 209 ] Amida de ácido graxo estudada por suas ações antiinflamatórias e analgésicas. O ensaio de fase 2a deve começar em outubro de 2020 para pacientes hospitalizados com doença COVID-19 documentada.
EB05 (Edesa Biotech) 210 ] Inibidor do receptor Toll-like 4 (TLR4). TLR4 é um componente chave do sistema imunológico inato que funciona para detectar moléculas geradas por patógenos, agindo a montante da tempestade de citocinas e lesão pulmonar aguda mediada por IL-6.
Fluvoxamina (Luvox) 211 ] O estudo preliminar duplo randomizado de adultos não hospitalizados com COVID-19 em ambiente comunitário não mostrou deterioração clínica no Dia 15 em comparação com aqueles que receberam placebo. Tamanho de amostra limitado com seguimento curto. A eficácia clínica exigiria um estudo randomizado maior. Os mecanismos teóricos incluem os efeitos da fluvoxamina no agonismo S1R (uma proteína chaperona do retículo endoplasmático), ações antiinflamatórias e inibição da ativação plaquetária por ISRS.
Lanadelumab (Takeda) 212 ] mAb que tem como alvo a calicreína. Inibe a atividade proteolítica da calicreína para controlar o excesso de bradicinina. Parte da aliança COVID R&D (Amgen, UCB SA, Takeda) para identificar drogas que podem reduzir a gravidade da COVID-19 em pacientes hospitalizados, moderando o sistema imunológico.
Zilucoplan (UCB SA) 212 ] Inibidor de peptídeo macrocíclico do complemento C5. Parte da aliança COVID R&D (Amgen, UCB SA, Takeda) para identificar drogas que podem reduzir a gravidade da COVID-19 em pacientes hospitalizados, moderando o sistema imunológico.
CRV431 (Hepion) 213 ] Liga a ciclofilina A, que bloqueia a ligação da ciclofilina A a receptores específicos nas células inflamatórias. Isso diminui a infiltração das células no tecido e a produção de moléculas inflamatórias prejudiciais, resultando na redução da inflamação pulmonar. Teste da Fase 2 começando no final de 2020.
Ensifentrine (Verona Pharma) 214 ] Inibidor da fosfodiesterase (PDE) 3 e 4. Provoca atividades broncodilatadoras e antiinflamatórias. Administrado por meio de inalador dosimetrado pressurizado. O ensaio de fase 2 em 45 pacientes foi concluído em janeiro de 2021.
TZLS-501 (Tiziana Life Sciences)  215 ] Anticorpo monoclonal anti-receptor de interleucina-6 em desenvolvimento inicial.

Imunoterapias investigacionais

Bucillamine

Bucillamine (Revive Therapeutics) é um agente anti-reumático derivado de tiopronina. Ele está disponível no Japão e na Coréia do Sul há mais de 30 anos. Foi demonstrado que a N-acetil-cisteína (NAC) atenua significativamente os sintomas clínicos em infecções virais respiratórias em animais e humanos, principalmente por meio da doação de tióis para aumentar a atividade antioxidante da glutationa celular. A bucilamina tem 2 grupos tiol e sua capacidade como doador de tiol é estimada em 16 vezes a do NAC. Um ensaio confirmatório de fase 3 para o tratamento de pacientes ambulatoriais com COVID-19 leve a moderado em 10 locais nos EUA, planejado para o primeiro trimestre de 2021, com meta de inscrição de 1000 participantes. 216 ]

MK-7110

MK-7110 (anteriormente CD24Fc; Merck) é um imunomodulador biológico em estágio de ensaio clínico de Fase II / III. É uma proteína de fusão composta pelas regiões não polimórficas do CD24 ligadas à região Fc da IgG1 humana. Uma análise provisória em setembro de 2020 dos dados do ensaio de Fase 3 (SAC-COVID) em 243 participantes (inscrição total) indicou que os pacientes hospitalizados com COVID-19 tratados com uma única dose de MK-7110 mostraram uma probabilidade 60% maior de melhora no estado clínico em comparação com o placebo, conforme definido pelo protocolo. O risco de morte ou insuficiência respiratória foi reduzido em mais de 50%. 217 ]

  Tabela 3. Imunoterapias investigacionais para COVID-19 (tabela aberta em uma nova janela)

Imunoterapia Descrição
Células assassinas naturais alogênicas (NK) (CYNK-001; Celularity, Inc) 218 ] Resultados de ensaios clínicos de fase 1/2 avaliados pelo comitê de monitoramento de dados em dezembro de 2020 e ausência confirmada de toxicidades limitantes de dose. Demonstra uma gama de atividades biológicas esperadas das células NK, incluindo a expressão de receptores ativadores (por exemplo, NKG2D, DNAM-1 e os receptores naturais de citotoxicidade NKp30, NKp44 e NKp46), que se ligam a ligantes de estresse e antígenos virais em células infectadas.
ADX-629 (Aldeyra Therapeutics) 219 ] Inibidor de espécies de aldeído reativo oral (RASP). Os inibidores de RASP têm o potencial de representar interruptores imunológicos a montante que modulam o sistema imunológico de estados pró-inflamatórios para estados anti-inflamatórios. Estudo de fase 2 controlado por placebo em pacientes hospitalizados com COVID-19 iniciado em dezembro de 2020.
Terapia com células MultiStem (Athersys) 220 ] Potencial para produzir fatores terapêuticos em resposta a sinais de inflamação e danos aos tecidos. Um estudo de fase 1/2 anterior avaliou a terapia na SDRA. O primeiro paciente foi inscrito no estudo de fase 2/3 — Administração MultiStem para Síndrome de Dificuldade Respiratória Aguda Induzida por COVID-19 (MACOVIA) no Cleveland Medical Center do University Hospital.
Peginterferon lambda (Eiger Biopharmaceuticals; Stanford University) 221 ] Interferon tipo III (IFN) que estimula as respostas imunes críticas para o desenvolvimento da proteção do hospedeiro durante infecções virais. Um ensaio clínico duplo-cego, controlado por placebo (ILIAD) de fase 2 foi realizado entre 18 de maio e 4 de setembro de 2020 em pacientes ambulatoriais com COVID-19. Os pacientes receberam uma única injeção SC de peginterferon lambda 180 mcg (n = 30) ou placebo (n = 30). O declínio no RNA do SARS-CoV-2 foi maior naqueles tratados com peginterferon lambda do que o placebo a partir do dia 3, com uma diferença de 2,42 cópias log por mL no dia 7 (p = 0,0041). No dia 7, 24 (80%) participantes no grupo do peginterferon lambda apresentavam carga viral indetectável, em comparação com 19 (63%) no grupo do placebo (p = 0,15). Depois de controlar a carga viral de linha de base, os pacientes no grupo peginterferon lambda eram mais propensos a ter vírus indetectável no dia 7 do que aqueles no grupo placebo (p = 0,029). Daqueles com carga viral basal acima de 106 cópias por mL, 15 (79%) de 19 pacientes no grupo peginterferon lambda tinham vírus indetectável no dia 7, em comparação com 6 (38%) de 16 no grupo de placebo (p = 0,012) . Entre os 60 pacientes acompanhados no estudo, 5 precisaram de visitas ao pronto-socorro devido à deterioração dos sintomas respiratórios (4 no grupo placebo, 1 no grupo peg-IFN-lambda). 
Imunoglobulina IV (Octagam 10%; Octapharma) 222 ] O estudo piloto mostrou que IVIG mais metilprednisolona IV melhorou significativamente a hipóxia e reduziu o tempo de internação hospitalar e a progressão para ventilação mecânica em pacientes com doença por coronavírus em 2019 com gradiente Aa maior que 200 mm Hg em comparação com o tratamento padrão. Um ensaio clínico multicêntrico duplo-cego de fase 3 está em andamento para validar esses achados.
Efineptakin alfa (NT-17; NeoImmuneTech, Inc) 223 ] Interleucina-7 humana de longa ação (IL-7), que desempenha um papel fundamental no desenvolvimento de células T. A IL-7 atua através do receptor de IL-7 (IL-7R), que é expresso em células T CD4 + e CD8 + virgens e de memória e promove a proliferação, manutenção e funcionalidade desses subconjuntos de células T que medeiam as respostas imunes. Um estudo de fase 1 iniciado no final de 2020 para adultos com COVID-19 leve em conjunto com o NIAID e o Centro Médico da Universidade de Nebraska.
Vilobelimab (IFX-1; InflaRx) 224 ] Anticorpo monoclonal anti-fator C5a do complemento humano de primeira classe. O IFX-1 bloqueia a atividade biológica do C5a e demonstra alta seletividade em relação ao seu alvo no sangue humano; portanto, ele deixa a formação do complexo de ataque à membrana (C5b-9) intacto como um importante mecanismo de defesa, o que não é o caso para moléculas que bloqueiam a clivagem de C5. Ensaio de fase 3 (PANAMO) iniciado em setembro de 2020 para o tratamento de pneumonia grave relacionada a COVID-19.  
T-COVID (Altimmune) 225 ] Modulador imune intranasal no ensaio de fase 1/2 (EPIC) nos EUA para pacientes não hospitalizados com infecção precoce por COVID-19.  
ALVR109 (AlloVir) 226 ] Terapia alogênica de células T específica para vírus que tem como alvo a SARS-CoV-2. Composto quase exclusivamente por células T CD3 +, com uma mistura de células T citotóxicas (CD8 +) e auxiliares (CD4 +). O ensaio de fase 1 em pacientes hospitalizados com alto risco de ventilação mecânica começou no quarto trimestre de 2020.
Interferon beta-1a inalado (SNG001; Synairgen Research Ltd) 227 ] IFN-beta é uma proteína que ocorre naturalmente. A deficiência de IFN-beta aumenta a suscetibilidade a sintomas respiratórios mais graves entre pacientes mais velhos e em risco. É teorizado que o SNG001 ajuda a restaurar a capacidade IFN-beta do pulmão de neutralizar o vírus. Os resultados positivos (menos dias para alta) de um estudo de fase 2 (101 pacientes hospitalizados com COVID-19) no Reino Unido apoiam a continuação dos ensaios clínicos.

Terapias de investigação de anticorpos

Autorização concedida para uso de emergência de anticorpos

As informações, incluindo a alocação, para terapias COVID-19 com autorização de uso de emergência, estão localizadas na página de Emergência de Saúde Pública dos Estados Unidos . 

Bamlanivimab 

O bamlanivimab (LY-CoV555; Eli Lilly & Co, AbCellera) é um anticorpo monoclonal IgG1 neutralizante (mAb) dirigido contra a proteína spike do SARS-CoV-2. É projetado para bloquear a adesão viral e a entrada em células humanas, neutralizando assim o vírus, potencialmente prevenindo e tratando COVID-19.

O FDA emitiu uma autorização de uso de emergência (EUA)  para o bamlanivimabe em 9 de novembro de 2020. A EUA permite que o bamlanivimabe seja administrado para o tratamento da doença coronavírus leve a moderada 2019 (COVID19) em adultos e pacientes pediátricos com resultados positivos de SARS direto – Teste viral CoV-2 em pessoas com 12 anos ou mais, pesando pelo menos 40 kg e com alto risco de progredir para COVID-19 grave e / ou hospitalização. 9 ]

O NIH COVID-19 Guidelines Panel emitiu uma declaração sobre o uso de bamlanivimabe, incluindo que ele não deve ser considerado padrão de tratamento. O Painel enfatiza a possibilidade de um fornecimento limitado de bamlanivimab, bem como os desafios de distribuição e administração do medicamento, recomenda que apenas os pacientes com maior risco de progressão do COVID-19 devem ser priorizados para o medicamento através dos EUA. Além disso, as comunidades mais afetadas pelo COVID-19 devem ter acesso equitativo ao bamlanivimab. 228 ]

Uma análise provisória do Bloqueio de ligação viral e entrada de células com anticorpos neutralizantes SARS-CoV-2 (BLAZE-1) forneceu a base de apoio para os EUA. Neste ensaio clínico de fase 2, o bamlanivimabe administrado a pessoas recentemente diagnosticadas com COVID-19 no ambiente ambulatorial mostrou uma taxa reduzida de hospitalização ou visitas ao pronto-socorro em comparação com o placebo. Os pacientes que receberam monoterapia com bamlanivimabe ou placebo foram inscritos primeiro (17 de junho a 21 de agosto de 2020), seguidos por pacientes que receberam bamlanivimabe mais etesevimabe ou placebo (22 de agosto a 3 de setembro). Uma EUA foi concedida para essa combinação em fevereiro de 2021. O bamlanivimabe pode ser usado sozinho ou junto com o etesevimabe, mas o etesevimabe só pode ser usado com o bamlanivimabe. 229 ]

Bamlanivimabe mais etesevimabe

O FDA emitiu um EUA para etesevimabe (LY-CoV016; Eli Lilly & Co, AbCellera) em 9 de fevereiro de 2021. O EUA permite o uso em combinação com bamlanivimabe ou tratamento de COVID19 leve a moderado em adultos e adolescentes que estão em alta risco de evolução para COVID-19 grave e / ou hospitalização. 

Neste braço do ensaio BLAZE-1 de fase 3, a mudança no log da carga viral da linha de base no dia 11 foi de -3,72 para bamlanivimabe 700 mg, -4,08 para bamlanivimabe 2800 mg, -3,49 para bamlanivimabe 7000 mg, -4,37 para tratamento de combinação e -3,80 para o placebo. Entre os pacientes não hospitalizados com doença COVID-19 leve a moderada, o tratamento com bamlanivimabe mais etesevimabe, em comparação com placebo, foi associado a uma redução estatisticamente significativa na carga viral de SARS-CoV-2 no dia 11; no entanto, nenhuma diferença significativa na redução da carga viral foi observada para a monoterapia com bamlanivimabe. Nenhuma diferença na taxa de hospitalização foi observada entre a monoterapia com bamlanivimabe ou com a combinação. Com base em uma análise dos dados disponíveis, o regime posológico autorizado da associação é bamlanivimabe 700 mg mais etesevimabe 1400 mg administrados em conjunto como uma única infusão IV. Espera-se que este regime tenha efeitos clínicos semelhantes aos das dosagens de 2.800 mg avaliadas no estudo. 230 ]

Outros ensaios clínicos em andamento

Um estudo de Fase 3 de monoterapia com bamlanivimabe para prevenção de COVID-19 em residentes e funcionários em instituições de cuidados de longo prazo (BLAZE-2). 231 ] O  bamlanivimabe também está sendo testado nos estudos ACTIV-2 conduzidos pelo National Institutes of Health em pacientes ambulatoriais com COVID-19. O bamlanivimab não faz mais parte do estudo NIH ACTIV-3 que estuda pacientes hospitalizados com doença COVID-19 mais avançada, pois não foi observado benefício. 27 ]

A alocação semanal de bamlanivimabe para estados e territórios pode ser localizada no site de Emergências de Saúde Pública do governo dos EUA . Os Centros de Serviços Medicare e Medicaid anunciaram que pagarão $ 309 por uma infusão e, uma vez que o suprimento comprado pelo governo se esgote, eles pagarão pelo produto a 95% do preço médio de atacado.

Casirivimab e imdevimab

Uma EUA foi emitida para co-administração dos anticorpos monoclonais casirivimabe e imdevimabe ( REGN -COV-2; Regeneron) em 21 de novembro de 2020 para o tratamento de COVID-19 leve a moderado em adultos e pacientes pediátricos com 12 anos ou mais que pesam pelo menos 40 kg e apresentam alto risco de evolução para COVID-19 grave e / ou hospitalização. 11 ] A mistura é projetada para se ligar a 2 pontos na proteína spike SARS-CoV-2. Como com bamlanivimabe, a administração de casirivimabe e imdevimabe não demonstrou benefício em pacientes hospitalizados com COVID-19 grave. O estudo em pacientes hospitalizados foi alterado no final de outubro de 2020 para permitir a inscrição apenas em pacientes hospitalizados com pouca ou nenhuma necessidade de oxigênio. [232 , 233 ]  No entanto, casirivimabe e imdevimabe mostraram níveis virais reduzidos e sintomas melhorados em quase 800 pacientes não hospitalizados com doença COVID-19 em um ensaio clínico de fase 2/3. Os resultados mostraram que o tratamento com os 2 anticorpos reduziu as visitas médicas relacionadas com COVID-19 em 57% até o dia 29 (2,8% dos grupos de dose combinada; 6,5% do placebo; p = 0,024). Em pacientes de alto risco (1 ou mais fator de risco, incluindo idade acima de 50 anos; índice de massa corporal maior que 30; doença cardiovascular, metabólica, pulmonar, hepática ou renal; ou estado de imunocomprometimento), as consultas médicas relacionadas ao COVID-19 foram reduzidas em 72% (p = 0,0065). 234 , 235 ]

Um ensaio clínico de fase 1/2/3 em andamento do coquetel de anticorpos em pacientes hospitalizados com doença COVID-19 que requer oxigênio de baixo fluxo encontrou resultados encorajadores. Pacientes que ainda não montaram sua própria resposta imunológica ao SARS-CoV-2 (ou seja, soronegativos para anticorpos no início do estudo) tiveram um risco menor de morte ou progressão para ventilação mecânica após receberem casirivimabe e imdevimabe (HR: 0,78; 80% CI: 0,51-1,2). O risco de morte ou ventilação mecânica diminuiu em aproximadamente 50% após 1 semana após o tratamento com o coquetel de anticorpos. Os pacientes soronegativos (n = 217) tinham cargas virais muito maiores do que aqueles que já haviam desenvolvido seus próprios anticorpos (soropositivos [n = 270]) para SARS-CoV-2 no momento da randomização. Em pacientes soronegativos, o coquetel de anticorpos reduziu a carga viral média diária média ponderada ao longo do dia 7 em -0.10 cópias / mL e até o dia 11 por -0,63 log 10 cópias / mL (p nominal = 0,002 para doses combinadas). Como esperado, o benefício clínico e virológico do coquetel de anticorpos foi limitado em pacientes soropositivos. 236 ] Um ensaio maior será necessário para confirmar essas observações iniciais. O estudo RECOVERY em andamento no Reino Unido continua a inscrever pacientes hospitalizados para receber casirivimabe e imdevimabe. 

  Tabela 4. Exemplos de terapia dirigida por anticorpos investigacionais para COVID-19 (tabela aberta em uma nova janela)

Terapias de anticorpos Descrição
VIR-7831 e VIR-7832 (Vir Biotechnology colaborando com a Biogen e Generations Bio) 237 ] VIR-7831 e VIR-7832 são mAbs que se ligam a um epítopo no SARS-CoV-2. O epítopo também está em SARS-CoV-1, indicando que o epítopo é altamente conservado e mais difícil de sofrer mutação. Cada um dos anticorpos monoclonais é projetado para ter uma meia-vida estendida e biodisponibilidade pulmonar aprimorada. Um estudo de fase 2/3 (COMET-ICE) para VIR-7831 começou em agosto de 2020 para o tratamento precoce de COVID-19 em pacientes com alto risco de hospitalização. Teste de fase 1b / 2a para VIR-7832 com início previsto para o final de 2020.
COVI-SHIELD (Sorrento Therapeutics) 238 ] Desenvolvimento do coquetel mAb Fc em conjunto com o Mt Sinai Health System na cidade de Nova York.
STI-1499 (Sorrento Therapeutics) 239 ] MAb direcionado a COVID-19. Ensaio de dosagem de fase 1 (COVI-GUARD) em pacientes hospitalizados.
STI-2020 (Sorrento Therapeutics) 240 ] Fase 1, ensaio de faixa de dose (COVI-AMG) de anticorpo monoclonal projetado para alta potência para permitir a administração de pequeno volume IV a pacientes ambulatoriais com sintomas leves. Estudos pré-clínicos mostraram fortes afinidades de ligação para a variante D614G atualmente dominante e a variante N439K associada ao vison da proteína spike.
AZD7442 (AstraZeneca) 241 ] Combinação de ação prolongada de 2 mAbs derivados de pacientes convalescentes que se recuperaram da infecção por COVID-19. Dois estudos de fase 3 iniciados em outubro de 2020 irão medir a eficácia da prevenção de infecções por até 12 meses.
Foralumab intranasal (Tiziana Life Sciences) 242 ] Anticorpo monoclonal anti-CD3 totalmente humano (mAb) que induz células T regulatórias, resultando em um sinal anti-inflamatório IL-10. Em setembro de 2020, ele estava em um teste de fase 2 no Brasil.
Ab8 (Abound Bio; U of Pittsburgh Medical Center) 243 ] Anticorpo pequeno em estudos pré-clínicos com potencial para tratamento e / ou profilaxia contra SARS-CoV-2.
ABBV-47D11 (AbbVie) 244 ] Anticorpo monoclonal anti-SARS-CoV-2 neutralizante. O estudo de fase 1 começou em dezembro de 2020. 

Vacinas Investigacionais

A sequência genética do SARS-CoV-2 foi publicada em 11 de janeiro de 2020. Seguiu-se um rápido surgimento de pesquisa e colaboração entre cientistas e fabricantes de produtos biofarmacêuticos. O FDA concedeu EUAs para 3 vacinas SARS-CoV-2 desde dezembro de 2020. Duas são vacinas de mRNA – BNT-162b2 (Pfizer) e mRNA-1273 (Moderna) , enquanto a terceira é uma vacina de vetor viral – Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson) . O ACIP publicou diretrizes sobre os princípios éticos para a alocação inicial desse recurso escasso. 245 ]  Em 2 de março de 2021, The New York Times Coronavirus Vaccine Tracker lista 6 vacinas em uso inicial ou limitado. Outras 6 vacinas estão aprovadas para uso completo (fora dos Estados Unidos) e 20 vacinas estão em fase 3 de testes clínicos. 246 ]

Além da complexidade de encontrar as vacinas candidatas mais eficazes, o processo de produção também é importante para a fabricação da vacina na escala necessária globalmente. Outras variáveis ​​que aumentam a complexidade da distribuição incluem os requisitos de armazenamento (por exemplo, congelados vs refrigerados) e se mais de uma única injeção é necessária para imunidade ideal. Vários métodos tecnológicos (por exemplo, DNA, RNA, inativado, vetor viral, subunidade de proteína) estão disponíveis para o desenvolvimento de vacinas. Os atributos da vacina (por exemplo, número de doses, velocidade de desenvolvimento, escalabilidade) dependem do tipo de método tecnológico empregado. Por exemplo, as plataformas de vacinas de mRNA permitem um rápido desenvolvimento. 247 , 248 ]

Antitrombóticos

COVID-19 é uma doença sistêmica que afeta adversamente vários sistemas orgânicos. Uma revisão da hipercoagulopatia COVID-19 descreve adequadamente a microangiopatia e a formação de trombo local, e um defeito de coagulação sistêmica que leva à trombose de grandes vasos e complicações tromboembólicas importantes, incluindo embolia pulmonar, em pacientes criticamente enfermos. 249 ]  Embora se reconheça que a sepse ativa o sistema de coagulação, o mecanismo preciso pelo qual a inflamação do COVID-19 afeta a coagulopatia não é totalmente compreendido. 250 ]

Vários estudos de coorte retrospectivos descreveram o uso de doses terapêuticas e profiláticas de anticoagulantes em pacientes criticamente enfermos hospitalizados com COVID-19. Nenhuma diferença na mortalidade em 28 dias foi observada para 46 pacientes tratados empiricamente com doses terapêuticas de anticoagulante em comparação com 95 pacientes que receberam doses de profilaxia de TVP padrão, incluindo aqueles com níveis de dímero D maiores que 2 mcg / mL. Neste estudo, o dia 0 foi o dia da intubação, portanto, eles não avaliaram todos os pacientes que receberam anticoagulação terapêutica empírica no momento do diagnóstico para ver se a progressão para intubação havia melhorado. 251 ]

Em contraste com os achados acima, um estudo de coorte retrospectivo mostrou uma sobrevida média de 21 dias para pacientes que requerem ventilação mecânica que receberam anticoagulação terapêutica em comparação com 9 dias para aqueles que receberam profilaxia para TVP. 252 ]

Ensaio NIH

As diretrizes atuais  incluem a profilaxia da trombose (geralmente com heparina de baixo peso molecular [HBPM]) para pacientes hospitalizados. Em setembro de 2020, o estudo NIH ACTIV inclui um braço (ACTIV-4) para uso de antitrombóticos em ambientes ambulatoriais, hospitalares e de convalescença. 27 ]

Os três ensaios clínicos adaptativos do ACTIV-4 incluem a prevenção, o tratamento e a abordagem da coagulopatia associada a COVID-19 (CAC). Além disso, o objetivo é compreender os efeitos do CAC nas populações de pacientes – internados, ambulatoriais e em convalescença. 27 ]

Em dezembro de 2020, o ensaio ACTIV-4 envolvendo pacientes criticamente enfermos com COVID-19 que necessitavam de suporte de unidade de terapia intensiva foi interrompido devido a um potencial de dano neste subgrupo. Ainda é uma questão muito importante se o uso de dose completa em comparação com anticoagulantes de baixa dose leva a melhores resultados em pacientes hospitalizados com doença menos grave por COVID-19.

O objetivo e os medicamentos iniciais incluídos no ACTIV-4 são: 

Ensaio ambulatorial 

Investiga se os anticoagulantes ou a terapia antitrombótica podem reduzir complicações cardiovasculares ou pulmonares com risco de vida em pacientes recém-diagnosticados com COVID-19 que não requerem internação hospitalar. Os participantes serão randomizados para receber um placebo, aspirina ou uma dose baixa ou terapêutica de apixabana. 

Julgamento de internamento 

Investiga uma abordagem que visa prevenir eventos de coagulação e melhorar os resultados em pacientes hospitalizados com COVID-19. Doses variáveis ​​de heparina não fracionada ou LMWH serão avaliadas quanto à capacidade de prevenir ou reduzir a formação de coágulos sanguíneos.

Ensaio de convalescença

Investiga a segurança e eficácia dos anticoagulantes e / ou antiplaquetários administrados a pacientes que receberam alta do hospital ou estão em convalescença na redução de complicações trombóticas (por exemplo, MI, acidente vascular cerebral, TVP, EP, morte). Os pacientes serão avaliados quanto a essas complicações em até 45 dias após a hospitalização por COVID-19 moderado e grave.

Antitrombóticos investigacionais

AB201

AB201 (ARCA Biopharma) é uma proteína c2 anticoagulante nematóide recombinante (rNAPc2) que inibe especificamente o complexo fator tecidual (TF) / fator VIIa e possui propriedades anticoagulantes, antiinflamatórias e antivirais potenciais. O TF desempenha um papel central na resposta inflamatória às infecções virais. O ensaio clínico de fase 2b / 3 (ASPEN-COVID-19) começou em dezembro de 2020 em pacientes hospitalizados com COVID-19 na Universidade do Colorado. O estudo de fase 2b randomiza 2 regimes de dosagem de AB201 em comparação com heparina. O desfecho primário é a mudança no nível de dímero D da linha de base ao dia 8. O projeto do ensaio de fase 3 depende dos resultados da fase 2b. 253 ]

Bloqueio do sistema renina angiotensina e COVID-19

O SARS-CoV-2 é conhecido por utilizar os receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) para a entrada nas células-alvo. 254 ] Os dados são limitados quanto à continuação ou descontinuação de medicamentos que inibem o sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), a saber, inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) e bloqueadores do receptor de angiotensina (ARBs).

O primeiro estudo randomizado para comparar continuação vs interrupção (IECA) ou receptor ARBs para pacientes com COVID-19 não mostrou diferença nos resultados principais entre as 2 abordagens. Uma taxa de mortalidade semelhante em 30 dias foi observada para pacientes que continuaram e aqueles que suspenderam a terapia com inibidor da ECA / ARB, de 2,8% e 2,7%, respectivamente (razão de risco, 0,97). 255 ]

O desenho do ensaio BRACE Corona explica ainda mais as 2 hipóteses. 256 ]

  • Uma hipótese sugere que o uso dessas drogas pode ser prejudicial ao aumentar a expressão de receptores ACE2 (que o vírus SARS-CoV-2 usa para ganhar entrada nas células), aumentando potencialmente a ligação viral e a entrada viral.
  • O outro sugere que os inibidores da ECA e ARBs podem ser protetores, reduzindo a produção de angiotensina II e aumentando a geração de angiotensina 1-7, que atenua a inflamação e fibrose e, portanto, pode atenuar a lesão pulmonar.

Surgiu a preocupação com relação à adequação da continuação de IECA e ARBs em pacientes com COVID-19 depois que relatórios iniciais observaram uma associação entre a gravidade da doença e comorbidades como hipertensão, doença cardiovascular e diabetes, que costumam ser tratados com IECA e ARBs. A razão para esta associação permanece obscura. 257 , 258 ]

O mecanismo especulado para o efeito prejudicial de IECA e ARBs está relacionado ao IECA2. Foi, portanto, hipotetizado que qualquer agente que aumenta a expressão de ACE2 poderia aumentar potencialmente a suscetibilidade a COVID-19 grave, melhorando a entrada celular viral; 257 ] no entanto, fisiologicamente, ACE2 também converte a angiotensina 2 em angiotensina 1-7, que leva à vasodilatação e pode proteger contra lesão pulmonar ao diminuir a ligação ao receptor de angiotensina 2. 258 , 259 ] Portanto, é incerto se uma expressão aumentada de receptores ACE2 pioraria ou mitigaria os efeitos do SARS-CoV-2 nos pulmões humanos.

Vaduganathan et al observam que os dados em humanos são limitados, por isso é difícil apoiar ou negar as teorias opostas sobre os inibidores do RAAS. Eles oferecem uma hipótese alternativa de que o ACE2 pode ser benéfico ao invés de prejudicial em pacientes com lesão pulmonar. Conforme mencionado, a ACE2 atua como uma enzima contra-reguladora que degrada a angiotensina 2 em angiotensina 1-7. O SARS-CoV-2 não apenas parece ganhar entrada inicial através do ACE2, mas também regula negativamente a expressão do ACE2, possivelmente mitigando os efeitos contra-reguladores do ACE2. 260 ]

Também há dados conflitantes sobre se os ACEIs e os ARBs aumentam os níveis de ACE2. Alguns estudos em animais sugeriram que IECA e ARBs aumentam a expressão de IECA2, 261 , 262 , 263 ] enquanto outros estudos não mostraram esse efeito. 264 , 265 ]

Como a controvérsia permanece sobre se os IECA e / ou ARBs aumentam a expressão de ACE2 e como esse efeito pode influenciar os resultados em pacientes com COVID-19, as sociedades de cardiologia têm recomendado amplamente contra o início ou a descontinuação desses medicamentos com base apenas na infecção SARS-CoV-2 ativa. 266 , 267 ]

Dois ensaios clínicos estão atualmente em desenvolvimento na Universidade de Minnesota, avaliando o uso de losartan em pacientes com COVID-19 em regime de internação e ambulatório. 268 , 269 ] Os resultados desses estudos fornecerão informações sobre o papel potencial dos ARBs no tratamento de COVID-19.

Diabetes e COVID-19

Altos níveis de glicose plasmática e diabetes mellitus (DM) são fatores de risco conhecidos para pneumonia. 270 , 271 ] Os mecanismos potenciais que podem aumentar a suscetibilidade para COVID-19 em pacientes com DM incluem o seguinte: 272 ]

  • Ligação celular de alta afinidade e entrada de vírus eficiente
  • Eliminação viral diminuída
  • Função diminuída de células T
  • Aumento da suscetibilidade à hiperinflamação e síndrome da tempestade de citocinas
  • Presença de doença cardiovascular

O SARS-CoV-2 é conhecido por utilizar receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) 254 ] para a entrada nas células-alvo. A administração de insulina atenua a expressão de ACE2, enquanto os agentes hipoglicêmicos (por exemplo, agonistas do peptídeo semelhante ao glucagon 1 [GLP-1], tiazolidinedionas) regulam a ACE2. 272 ] A dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) está altamente envolvida no metabolismo da glicose e da insulina, bem como na regulação imunológica. Esta proteína mostrou ser um receptor funcional para o coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV), e a modelagem da proteína sugere que ela pode desempenhar um papel semelhante com o SARS-CoV-2, o vírus responsável pelo COVID-19. 273 ]

A relação entre diabetes, infecções por coronavírus, ACE2 e DPP-4 foi revisada por Drucker. Conclusões clínicas importantes da revisão incluem o seguinte: 271 ]

  • A hospitalização é mais comum para COVID-19 aguda entre pacientes com diabetes e obesidade.
  • Os medicamentos para diabetes precisam ser reavaliados na admissão.
  • A insulina é a terapia de redução da glicose de escolha, não os inibidores DPP-4 ou agonistas do receptor GLP-1, em pacientes com diabetes hospitalizados com COVID-19 agudo.

Terapias Determinadas Ineficazes

Hidroxicloroquina e cloroquina

Em 15 de junho de 2020, o FDA revogou a autorização de uso de emergência (EUA) para hidroxicloroquina e cloroquina doados ao Strategic National Stockpile para serem usados ​​no tratamento de certos pacientes hospitalizados com COVID-19 quando um ensaio clínico não estava disponível ou a participação em um ensaio clínico não era viável. 274 ]

Com base em sua análise contínua dos EUA e dados científicos emergentes, o FDA determinou que a hidroxicloroquina provavelmente não será eficaz no tratamento de COVID-19 para os usos autorizados nos EUA. Além disso, à luz de eventos adversos cardíacos graves em andamento e outros efeitos adversos graves em potencial, os benefícios conhecidos e potenciais da hidroxicloroquina não superam mais os riscos conhecidos e potenciais para os EUA.

Embora os ensaios clínicos adicionais possam continuar a avaliar o benefício potencial, o FDA determinou que a EUA não era mais apropriada.

Além disso, o NIH interrompeu os resultados relacionados ao COVID-19 tratados com hidroxicloroquina entre pacientes internados com doença sintomática (ORCHID) estudo em 20 de junho de 2020. Após a quarta análise que incluiu mais de 470 participantes, os dados do NIH e o conselho de monitoramento de segurança determinou que, embora não houvesse nenhum dano, era muito improvável que o medicamento do estudo fosse benéfico para pacientes hospitalizados com COVID-19. 275 ]

A hidroxicloroquina e a cloroquina são medicamentos antimaláricos amplamente usados ​​que induzem efeitos imunomoduladores e, portanto, também são usados ​​para tratar doenças autoimunes (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide). Como inibidores da heme polimerase, também se acredita que tenham atividade antiviral adicional por meio da alcalinização do fagolisossomo, que inibe as etapas de replicação viral dependentes do pH. Wang et al relataram que a cloroquina inibe efetivamente a SARS-CoV-2 in vitro. 276 ]A atividade farmacológica da cloroquina e da hidroxicloroquina foi testada usando células Vero infectadas com SARS-CoV-2. Modelos farmacocinéticos com base fisiológica (PBPK) foram conduzidos para cada droga. A hidroxicloroquina foi considerada mais potente do que a cloroquina in vitro. Com base em modelos PBPK, os autores recomendam uma dose de ataque de hidroxicloroquina 400 mg PO BID, seguida de 200 mg BID por 4 dias. 111 ]

Relatórios publicados decorrentes do surto mundial de COVID-19 avaliaram a utilidade potencial dessas drogas no controle da síndrome de liberação de citocinas em pacientes criticamente enfermos. Devido aos regimes de dosagem amplamente variáveis, gravidade da doença, resultados medidos e falta de grupos de controle, os dados de eficácia têm sido amplamente inconclusivos.

O UK RECOVERY Trial randomizou 1.561 pacientes para hidroxicloroquina e 3.155 pacientes para tratamento usual sozinho. Os resultados não encontraram nenhuma diferença significativa no desfecho primário de mortalidade em 28 dias (27% de hidroxicloroquina vs 25% de tratamento usual; taxa de risco de 1,09 [IC de 95%, 0,97-1,23]; P = 0,15). Os desfechos secundários mostraram que os pacientes no grupo da hidroxicloroquina tiveram maior tempo de hospitalização do que aqueles no grupo de tratamento usual (mediana, 16 dias vs. 13 dias) e uma probabilidade menor de alta com vida em 28 dias (59,6% vs. 62,9%; razão de taxa, 0,90; IC de 95%, 0,83 a 0,98). 277 ]

Um ensaio multicêntrico, randomizado e aberto no Brasil não encontrou nenhuma melhora em 504 pacientes hospitalizados com COVID-19 leve a moderado. O uso de hidroxicloroquina, sozinho ou com azitromicina, não melhorou o estado clínico em 15 dias em comparação com o tratamento padrão. Intervalo QTc prolongado e níveis elevados de enzimas hepáticas foram mais comuns em pacientes que receberam hidroxicloroquina, sozinha ou com azitromicina, do que naqueles que não estavam recebendo nenhum dos dois agentes. 278 ]

Um estudo observacional de 2.512 pacientes hospitalizados em Nova Jersey com COVID-19 confirmado foi realizado entre 1 de março de 2020 e 22 de abril de 2020, com acompanhamento até 5 de maio de 2020. Os resultados incluíram 547 mortes (22%) e 1.539 (61 %) descargas; 426 (17%) permaneceram hospitalizados. Os pacientes que receberam pelo menos uma dose de hidroxicloroquina totalizaram 1.914 (76%), e aqueles que receberam hidroxicloroquina mais azitromicina totalizaram 1.473 (59%). Nenhuma diferença significativa foi observada na mortalidade associada entre os pacientes que receberam qualquer hidroxicloroquina durante a hospitalização (HR, 0,99 [IC 95%, 0,80-1,22]), hidroxicloroquina sozinha (HR, 1,02 [IC 95%, 0,83-1,27]) ou hidroxicloroquina com azitromicina (HR, 0,98 [IC 95%, 0,75-1,28]). A taxa de mortalidade não ajustada em 30 dias em pacientes recebendo hidroxicloroquina sozinha, azitromicina sozinha, 279 ]

Por causa dos resultados dos estudos acima mencionados, a OMS parou o braço hydroxychloroquine do teste Solidariedade e, em seguida, removido seu uso inteiramente a partir de 4 de julho de 2020. 29 ] Os resultados provisórios lançado em meados de outubro 2020 encontrou hydroxychloroquine e cloroquina parecia ter pouco ou nenhum efeito em pacientes hospitalizados com COVID-19, conforme indicado pela mortalidade geral, início da ventilação e duração da internação hospitalar. A razão da taxa de mortalidade para hidroxicloroquina foi 1,19 (0,89-1,59, p = 0,23; 104/947 vs 84/906). 30 ]  O FDA emitiu um alerta de segurança para o uso de hidroxicloroquina ou cloroquina no COVID-19 em 24 de abril de 2020 e revogou os EUA em 15 de junho de 2020. 274 , 280

Um estudo multicêntrico, cego, randomizado controlado por placebo conduzido em 34 hospitais nos EUA mostrou que a hidroxicloroquina não melhorou significativamente o estado clínico no dia 14 em adultos hospitalizados com doença respiratória COVID-19. Os pacientes foram aleatoriamente designados para receber hidroxicloroquina (400 mg duas vezes ao dia para 2 doses, depois 200 mg duas vezes ao dia para 8 doses) (n = 242) ou placebo (n = 237). 281 ]

Um estudo observacional de pacientes hospitalizados consecutivamente (n = 1446) em um grande centro médico na área da cidade de Nova York mostrou que a hidroxicloroquina não estava associada a uma redução significativa ou a um risco aumentado do endpoint composto de intubação ou morte. 282 ]

Um estudo de coorte observacional de âmbito nacional na Holanda mostrou que o tratamento precoce com hidroxicloroquina (mas não cloroquina) no primeiro dia de admissão hospitalar foi associado a um risco 53% reduzido de transferência para a UTI para ventilação mecânica. Os hospitais tiveram a oportunidade de decidir independentemente sobre o uso de 3 estratégias diferentes de tratamento: hidroxicloroquina (n = 189), cloroquina (n = 377) ou nenhum tratamento (n = 498). Os autores concluíram que dados prospectivos adicionais sobre o uso inicial de hidroxicloroquina ainda são necessários. 283 ]

Um estudo observacional retrospectivo de 2.541 pacientes consecutivos hospitalizados com COVID no Sistema de Saúde Henry Ford de 10 de março de 2020 a 2 de maio de 2020, mostrou uma diminuição da taxa de mortalidade em pacientes tratados com hidroxicloroquina isolada ou em combinação com azitromicina. A mortalidade hospitalar geral foi de 18,1%; por tratamento: hidroxicloroquina mais azitromicina, 157/783 (20,1%), hidroxicloroquina sozinha, 162/1202 (13,5%), azitromicina sozinha, 33/147 (22,4%) e nenhuma droga, 108/409 (26,4%). A terapia com corticosteroides (metilprednisolona e / ou prednisona) foi administrada em 68% dos pacientes. Corticosteroides foram administrados a 78,9% dos pacientes que receberam hidroxicloroquina isoladamente. Além do uso adjuvante de corticosteroides, um editorial anexo discute o viés de tempo, faltando indicadores de prognóstico, 284 , 285 ]

Uma análise retrospectiva de dados de pacientes hospitalizados com infecção confirmada por COVID-19 em todos os centros médicos da Administração de Saúde dos Veteranos dos EUA entre 9 de março de 2020 e 11 de abril de 2020 foi publicada. Foram identificados pacientes que receberam hidroxicloroquina (HC) sozinha ou com azitromicina (HC + AZ) como tratamento, além dos cuidados de suporte padrão. Um total de 368 pacientes foram avaliados (HC n = 97; HC + AZ n = 113; sem HC n = 158). As taxas de mortalidade nos grupos HC, HC + AZ e não HC foram de 27,8%, 22,1%, 11,4%, respectivamente. As taxas de ventilação nos grupos HC, HC + AZ e não HC foram de 13,3%, 6,9%, 14,1%, respectivamente. Os autores concluíram que não encontraram evidências de que a hidroxicloroquina, com ou sem azitromicina, reduziu o risco de ventilação mecânica e que a taxa de mortalidade geral aumentou com o tratamento com hidroxicloroquina. Além disso, eles enfatizaram a importância de esperar pelos resultados de ensaios clínicos randomizados em andamento antes da ampla adoção dessas drogas. 286 ]

Um estudo retrospectivo avaliou os efeitos da hidroxicloroquina de acordo com sua concentração plasmática em paciente internado na UTI. Os pesquisadores compararam 17 pacientes com concentrações plasmáticas de hidroxicloroquina dentro da meta terapêutica e 12 pacientes com concentrações plasmáticas abaixo da meta. Aos 15 dias de seguimento, não foi encontrada associação entre a concentração plasmática de hidroxicloroquina e a evolução da carga viral (p = 0,77). Além disso, não houve diferença significativa entre os 2 grupos para a duração da ventilação mecânica, tempo de permanência na UTI, mortalidade hospitalar e mortalidade em 15 dias. 287 ]

De acordo com uma declaração de consenso de um grupo de colaboração multicêntrico na China, o fosfato de cloroquina 500 mg (300 mg base) duas vezes ao dia em forma de comprimido por 10 dias pode ser considerado em pacientes com pneumonia COVID-19. 288 ] Embora nenhum resultado de tratamento revisado por pares esteja disponível, Gao e colegas relatam que 100 pacientes demonstraram melhora significativa com este regime sem toxicidade documentada. 289 ]Deve-se notar que esta é 14 vezes a dose típica de cloroquina usada por semana para a profilaxia da malária e 4 vezes a dose usada para o tratamento. A toxicidade cardíaca deve moderar o entusiasmo por isso como uma cura generalizada para COVID-19. Também deve ser observado que a cloroquina foi previamente considerada ativa in vitro contra vários outros vírus, mas não se mostrou frutífera em ensaios clínicos, resultando mesmo em piores resultados clínicos em estudos humanos de infecção pelo vírus Chikungunya (um vírus não relacionado ao SARS-CoV- 2).

Um ensaio clínico randomizado em Wuhan, China, inscreveu 62 pacientes hospitalizados (idade média, 44,7 anos) com COVID-19 confirmado. Os critérios de inclusão adicionais incluíram idade igual ou superior a 18 anos, tomografias computadorizadas de tórax mostrando pneumonia e SaO 2/ Proporção de SPOs de mais de 93% (ou proporção de PaOs / FIOs> 300 mm Hg). Pacientes com doença grave ou crítica foram excluídos. Todos os pacientes incluídos no estudo receberam tratamento padrão (oxigenoterapia, agentes antivirais, agentes antibacterianos e imunoglobulina, com ou sem corticosteroides). Trinta e um pacientes foram randomizados para receber sulfato de hidroxicloroquina (200 mg PO BID por 5 dias), além do tratamento padronizado. As alterações no tempo de recuperação clínica (TTCR) foram avaliadas e definidas como retorno da temperatura corporal normal e alívio da tosse, mantidos por mais de 72 horas. Em comparação com o grupo de controle, TTCR para temperatura corporal e tosse foram significativamente encurtados no grupo de hidroxicloroquina. Quatro dos 62 pacientes evoluíram para doença grave, todos eles no grupo de controle. 290]

Um estudo multicêntrico aberto usando hidroxicloroquina em altas doses ou tratamento padrão não mostrou diferença em 28 dias para a conversão soronegativa ou a taxa de alívio dos sintomas entre os dois braços de tratamento. O ensaio foi conduzido em 150 pacientes na China com doença leve a moderada. 291 ]

Hidroxicloroquina mais azitromicina

Foram publicadas conclusões opostas de pesquisadores franceses em relação à depuração viral e ao benefício clínico com o regime de hidroxicloroquina mais azitromicina. 292 , 293 , 294 ]

Um pequeno estudo prospectivo não encontrou evidências de uma forte atividade antiviral ou benefício clínico do uso de hidroxicloroquina mais azitromicina. Molina et al avaliaram os resultados virológicos e clínicos de 11 pacientes consecutivos hospitalizados que receberam hidroxicloroquina (600 mg por dia x 10 dias) e azitromicina (500 mg dia 1, depois 250 mg dias 2-5). Os dados demográficos dos pacientes foram os seguintes: 7 homens e 4 mulheres; idade média de 58,7 anos (variação: 20-77); 8 tinham comorbidades significativas associadas a resultados ruins (ou seja, obesidade 2; câncer sólido 3; câncer hematológico 2; infecção por HIV 1). Dez dos onze pacientes apresentaram febre e receberam oxigênio por cânula nasal. Em 5 dias, 1 paciente morreu, 2 foram transferidos para a UTI. A hidroxicloroquina e a azitromicina foram suspensas em 1 paciente devido ao intervalo QT prolongado. 294 ]

Em contraste direto com os resultados acima mencionados, outro estudo na França avaliou pacientes tratados com hidroxicloroquina (N = 26) contra um grupo de controle (n = 16) que recebeu tratamento padrão. Após descartar 6 pacientes que receberam tratamento da análise por terem dados incompletos, os 20 pacientes restantes que receberam hidroxicloroquina (200 mg PO q8h) melhoraram a depuração nasofaríngea do vírus no dia 6 (70% [14/20] vs 12,5% [2 / 16]). 292 ]Esta é uma abordagem incomum para relatar os resultados porque a correlação clínica com a depuração nasofaríngea no dia 6 é desconhecida e vários pacientes mudaram de status dentro de alguns dias desse desfecho (passando de negativo para positivo). A escolha desse desfecho específico também não foi explicada pelos autores, mas 4 dos 6 pacientes excluídos tiveram resultados adversos (admissão à UTI ou óbito) naquele momento, mas não foram contados na análise. Além disso, os pacientes que se recusaram a consentir com o grupo de estudo foram incluídos no braço de controle, indicando inscrição no estudo não ortodoxa.

Este pequeno estudo aberto de hidroxicloroquina na França incluiu azitromicina em 6 pacientes para superinfecção bacteriana potencial (500 mg uma vez, então 250 mg PO diariamente por 4 dias). Foi relatado que esses pacientes têm 100% de depuração de SARS-CoV-2. Embora intrigantes, esses resultados justificam uma análise mais aprofundada. Os pacientes que receberam a terapia combinada tiveram inicialmente cargas virais mais baixas e, quando comparados com os pacientes que receberam hidroxicloroquina sozinha com carga viral semelhante, os resultados são bastante semelhantes (6/6 vs 7/9). 292 ]

Os pesquisadores franceses continuaram sua prática de usar hidroxicloroquina mais azitromicina e acumularam dados em 80 pacientes com pelo menos 6 dias de acompanhamento. Eles observam que os 6 pacientes em terapia combinada inscritos em sua primeira análise também foram incluídos na presente série de casos, com um seguimento mais longo. No entanto, não ficou claro a partir da descrição em seus métodos postados quando os pacientes foram avaliados. Um desfecho favorável foi definido como a não necessidade de oxigenoterapia agressiva ou transferência para a UTI após 3 dias de tratamento. Sessenta e cinco dos 80 pacientes (81,3%) atingiram este resultado. Um paciente de 86 anos morreu e um paciente de 74 anos permaneceu na UTI. Outros dois foram transferidos para a UTI e, em seguida, de volta para a enfermaria de infecção. Os resultados mostraram uma diminuição na carga viral nasofaríngea testada via qPCR, 293 ] Isso é descrito como um método promissor de redução da disseminação da SARS-CoV-2, mas, infelizmente, o estudo não tinha um grupo de controle e não comparou o tratamento com hidroxicloroquina mais azitromicina a um grupo semelhante de pacientes que não receberam terapia medicamentosa ou hidroxicloroquina sozinha. No geral, a acuidade desses pacientes foi baixa e 92% tiveram uma pontuação baixa no Sistema de Alerta Rápido nacional usado para avaliar o risco de deterioração clínica. Apenas 15% eram febris, um critério comum para teste nos Estados Unidos, e 4 indivíduos foram considerados portadores assintomáticos. Além disso, os resultados não delinearam entre portadores assintomáticos e aqueles com alta ou baixa carga viral.

Pacientes não hospitalizados com COVID-19 precoce

A hidroxicloroquina não melhorou os resultados quando administrada a adultos ambulatoriais (n = 423) com COVID-19 inicial. A mudança na gravidade dos sintomas ao longo de 14 dias não diferiu entre os grupos hidroxicloroquina e placebo ( P = 0,117). Aos 14 dias, 24% (49 de 201) dos participantes que receberam hidroxicloroquina apresentaram sintomas contínuos em comparação com 30% (59 de 194) que receberam placebo ( P = 0,21). Os efeitos adversos da medicação ocorreram em 43% (92 de 212) dos participantes que receberam hidroxicloroquina em comparação com 22% (46 de 211) que receberam placebo ( P <0,001). Entre os pacientes que receberam placebo, 10 foram hospitalizados (dois casos não relacionados ao COVID-19), um dos quais morreu. Entre os pacientes que receberam hidroxicloroquina, quatro foram hospitalizados e um paciente não hospitalizado morreu (P = 0,29). 295 ]

Ensaios clínicos avaliando a prevenção

Vários ensaios clínicos nos Estados Unidos foram iniciados para determinar se a hidroxicloroquina reduz a taxa de infecção quando usada por indivíduos com alto risco de exposição, como profissionais de saúde de alto risco, socorristas e indivíduos que compartilham uma casa com um COVID-19 –Individual positivo. 296 , 297 , 298 , 299 , 300 , 301 ]

Os resultados do estudo PATCH (n = 125) não mostraram nenhum benefício da hidroxicloroquina para reduzir a infecção entre os profissionais de saúde em comparação com o placebo. 298 ]

Outro estudo rerolled 1.483 profissionais de saúde, dos quais 79% realizaram procedimentos geradores de aerossol não mostrou uma diferença na prevenção da infecção com hidroxicloroquina uma ou duas vezes por semana em comparação com placebo. A incidência de SARS-CoV-2 confirmada em laboratório ou doença sintomática compatível foi de 0,27 eventos por pessoa-ano com uma vez por semana e 0,28 eventos por pessoa-ano com hidroxicloroquina duas vezes por semana em comparação com 0,38 eventos por pessoa-ano com placebo (p = 0,18 e 0,22 respectivamente). 302 ]

Os resultados de um ensaio randomizado duplo-cego (n = 821) da Universidade de Minnesota não encontraram nenhum benefício da hidroxicloroquina (n = 414) na prevenção da doença devido ao COVID-19 em comparação com o placebo (n = 407) quando usado como profilaxia pós-exposição em participantes assintomáticos dentro de 4 dias após a exposição de alto risco ou risco moderado. No geral, 87,6% dos participantes tiveram exposições de alto risco sem proteção para os olhos e máscaras cirúrgicas ou respiradores. Novo COVID-19 (confirmado por PCR ou compatível sintomaticamente) desenvolvido em 107 participantes (13%) durante o acompanhamento de 14 dias. A incidência de novas doenças compatíveis com COVID-19 não diferiu significativamente entre aqueles que receberam hidroxicloroquina (49 de 414 [11,8%]) e aqueles que receberam placebo (58 de 407 [14,3%]) ( P = 0,35). 303]

Prolongamento QT com hidroxicloroquina e azitromicina

A cloroquina, a hidroxicloroquina e a azitromicina carregam, cada uma, o aviso de prolongamento do intervalo QT e podem estar associadas a um risco aumentado de morte cardíaca quando usadas em uma população mais ampla. 304 ] Por causa desse risco, o American College of Cardiology, a American Heart Association e a Heart Rhythm Society publicaram uma discussão completa sobre a arritmogenicidade da hidroxicloroquina e da azitromicina que inclui um protocolo sugerido para avaliação e monitoramento do QT de pesquisa clínica quando os dois os medicamentos são co-administrados. 305 ]

Um estudo brasileiro comparando alta dose de cloroquina (600 mg PO BID por 10 dias) e baixa dose (450 mg BID por 1 dia, a seguir 450 mg / dia por 4 dias) observou prolongamento QT em 25% dos pacientes na alta grupo de dose. Todos os pacientes receberam outros medicamentos (ou seja, azitromicina, oseltamivir) que podem contribuir para o prolongamento do intervalo QT. 306 ]

Um risco aumentado em 30 dias de mortalidade cardiovascular, dor torácica / angina e insuficiência cardíaca foi observado com a adição de azitromicina à hidroxicloroquina a partir de uma análise de dados agrupados do Japão, Europa e Estados Unidos. A análise comparou o uso de hidroxicloroquina, sulfametoxazol ou as combinações de hidroxicloroquina mais amoxicilina ou hidroxicloroquina mais azitromicina. 307 ]

Para obter mais informações, consulte Prolongamento do QT com potenciais farmacoterapias COVID-19 . 

Doxiciclina

Alguns relatos de caso e pequenas séries de casos especularam sobre o uso da doxiciclina no COVID-19. A maioria parece ter procurado um antibacteriano para substituir a azitromicina para uso em combinação com hidroxicloroquina. Em geral, o uso de HCQ foi abandonado. Os efeitos antiinflamatórios da doxiciclina também foram postulados para moderar o pico de citocinas de COVID-19 e fornecer alguns benefícios. No entanto, os dados sobre o uso de corticosteroides voltaram e são convincentes e sugerem fortemente seu uso. Não está claro se a doxiciclina proporcionaria outros benefícios. Finalmente, a infecção bacteriana concomitante durante a COVID-19 aguda está provando ser rara, diminuindo a utilidade de drogas antibacterianas. Em geral, não parece haver um papel de rotina para a doxiciclina.

Lopinavir / ritonavir

O NIH Panel for COVID-19 Treatment Guidelines recomenda contra o uso de lopinavir / ritonavir ou outros inibidores da protease do HIV, devido à farmacodinâmica desfavorável e porque os ensaios clínicos não demonstraram um benefício clínico em pacientes com COVID-19. 308 ]

As diretrizes da Infectious Diseases Society of America (IDSA) não recomendam o uso de lopinavir / ritonavir. As diretrizes também mencionam o risco de reações cutâneas graves, prolongamento do intervalo QT e o potencial de interações medicamentosas devido à inibição do CYP3A. 17 ]

O estudo RECOVERY concluiu que nenhum efeito benéfico foi observado em pacientes hospitalizados com COVID-19 que foram randomizados para receber lopinavir / ritonavir (n = 1616) em comparação com aqueles que receberam tratamento padrão (n = 3424). Nenhuma diferença significativa para mortalidade em 28 dias foi mostrada. No geral, 374 (23%) pacientes alocados para lopinavir / ritonavir e 767 (22%) pacientes alocados para tratamento usual morreram em 28 dias (p = 0,60). Nenhuma evidência foi encontrada para efeitos benéficos sobre o risco de progressão para ventilação mecânica ou tempo de internação hospitalar. 309 ]

A OMS interrompeu o uso de lopinavir / ritonavir no ensaio SOLIDARITY em pacientes hospitalizados em 4 de julho de 2020. 29 ]  Resultados provisórios divulgados em meados de outubro de 2020 revelaram que lopinavir / ritonavir (com ou sem interferon) pareceu ter pouco ou nenhum efeito sobre os hospitalizados pacientes com COVID-19, conforme indicado pela mortalidade geral, início da ventilação e duração da internação hospitalar. As taxas de mortalidade foram: lopinavir RR = 1,00 (0,79-1,25, p = 0,97; 148/1399 vs 146/1372) e lopinavir mais interferon RR = 1,16 (0,96-1,39, p = 0,11; 243/2050 vs 216/2050) . 30 ]

Em um ensaio clínico randomizado, controlado e aberto de adultos hospitalizados (n = 199) com infecção confirmada por SARS-CoV-2, os pacientes recrutados tinham uma saturação de oxigênio de 94% ou menos no ar ambiente ou PaO 2 de menos de 300 mm Hg e estavam recebendo uma variedade de modos de suporte ventilatório (por exemplo, sem suporte, ventilação mecânica, oxigenação por membrana extracorpórea [ECMO]). Esses pacientes foram randomizados para receber lopinavir / ritonavir 400 mg / 100 mg PO BID por 14 dias adicionado ao tratamento padrão (n = 99) ou tratamento padrão isolado (n = 100). Os resultados mostraram que o tempo para melhora clínica não diferiu entre os dois grupos (mediana, 16 dias). A taxa de mortalidade em 28 dias foi numericamente menor para lopinavir / ritonavir em comparação com o tratamento padrão (19,2% vs 25%), mas não atingiu significância estatística. 310] Um editorial acompanha este estudo que é informativo no que diz respeito às circunstâncias extraordinárias de conduzir tal estudo no meio do surto. 311 ]

Outro estudo (n = 86) que comparou lopinavir / ritonavir ou monoterapia com umifenovir com o tratamento padrão em pacientes com COVID-19 leve a moderado não mostrou diferença estatística entre cada grupo de tratamento. 312 ]

Um estudo multicêntrico em Hong Kong comparou 14 dias de terapia tripla (n = 86) (lopinavir / ritonavir [400 mg / 100 mg q12h], ribavirina [400 mg q12h], interferon beta1b [8 milhões de UI x 3 doses q48h]) com lopinavir / ritonavir sozinho (n = 41). Os resultados mostraram que a terapia tripla encurtou significativamente a duração da eliminação viral e da permanência hospitalar em pacientes com COVID-19 leve a moderado. 313 ]

O preço médio de atacado (AWP) para um curso de lopinavir / ritonavir nesta dose é de US $ 575.

Tabela 5. Outras terapias consideradas ineficazes (Abrir tabela em uma nova janela)

Terapia Comente
Merimepodib (antiviral; BioSig Technologies) 314 ] Ensaio de fase 2 em combinação com remdesivir na doença avançada (NCT04410354).
Acalabrutinibe (Calquência; AstraZeneca) 315 ] Ensaio de fase 2 (CALAVI US) do inibidor da quinase Bruton em pacientes hospitalizados para melhorar a inflamação excessiva (NCT04380688).
Ruxolitinib (Jakafi) 316 ] Os dados do estudo RUXCOVID (n = 432) mostraram que o tratamento com ruxolitinibe mais o tratamento padrão não evitou complicações em pacientes com tempestade de citocinas associada a COVID-19. 
Umifenovir (Arbidol) Medicamento antiviral que se liga à proteína hemaglutinina; é usado na China e na Rússia para tratar a gripe. Em um estudo de dinâmica estrutural e molecular, Vankadari corroborou que o fármaco alvo do umifenovir são as glicoproteínas de pico do SARS-CoV-2, semelhantes às do H3N2. 317 ] Um estudo retrospectivo de pacientes hospitalizados fora da UTI (n = 81) com COVID-19 conduzido na China não mostrou um prognóstico melhor ou depuração viral acelerada. 318 ] Outro estudo (n = 86) que comparou a monoterapia com lopinavir / ritonavir ou umifenovir com o tratamento padrão em pacientes com COVID-19 leve a moderado não mostrou diferença estatística entre cada grupo de tratamento. 312 ]
Colchicina O estudo UK RECOVERY interrompeu o braço da colchicina após o conselho de seu comitê independente de monitoramento de dados por falta de eficácia em pacientes hospitalizados com COVID-19.

 

Prolongamento do QT com potenciais farmacoterapias COVID-19

A cloroquina, a hidroxicloroquina e a azitromicina carregam, cada uma, o aviso de prolongamento do intervalo QT e podem estar associadas a um risco aumentado de morte cardíaca quando usadas em uma população mais ampla. 304 ] Por causa desse risco, o American College of Cardiology, a American Heart Association e a Heart Rhythm Society publicaram uma discussão completa sobre a arritmogenicidade da hidroxicloroquina e da azitromicina, incluindo um protocolo sugerido para avaliação e monitoramento do QT de pesquisa clínica quando os dois os medicamentos são co-administrados. 305 , 319 ]

Giudicessi et al publicaram orientações para avaliar o potencial torsadogênico da cloroquina, hidroxicloroquina, lopinavir / ritonavir e azitromicina. Cloroquina e hidroxicloroquina bloqueiam o canal de potássio, especificamente HERG / Kv11.1 codificado por KCNH2. Fatores de risco modificáveis ​​adicionais (por exemplo, duração do tratamento, outros medicamentos que prolongam o QT, hipocalcemia, hipocalemia, hipomagnesemia) e fatores de risco não modificáveis ​​(por exemplo, síndrome coronariana aguda, insuficiência renal, síndrome do QT longo congênita, hipoglicemia, sexo feminino, idade ≥65 anos ) para o prolongamento do intervalo QT pode aumentar ainda mais o risco. Alguns dos fatores de risco modificáveis ​​e não modificáveis ​​podem ser causados ​​ou exacerbados por doenças graves. 320 ]

Um estudo retrospectivo foi realizado através da revisão de 84 pacientes adultos consecutivos que foram hospitalizados no NYU Langone Medical Center com COVID-19 e tratados com hidroxicloroquina mais azitromicina. O QTc aumentou em mais de 40 ms em 30% dos pacientes. Em 11% dos pacientes, o QTc aumentou para mais de 500 ms, o que é considerado um alto risco de arritmia. O pesquisador observou que o desenvolvimento de insuficiência renal aguda, mas não o QTc basal, foi um forte preditor de prolongamento extremo do QTc. 321 ]

Um estudo de coorte foi realizado de 1º de março a 7 de abril de 2020, em um centro acadêmico terciário em Boston para caracterizar o risco e o grau de prolongamento do intervalo QT em pacientes com COVID-19 que receberam hidroxicloroquina, com ou sem azitromicina. Entre 90 pacientes que receberam hidroxicloroquina, 53 receberam azitromicina concomitante. Sete pacientes (19%) que receberam monoterapia com hidroxicloroquina desenvolveram QTc prolongado de 500 milissegundos ou mais, e 3 pacientes (3%) tiveram uma alteração no QTc de 60 milissegundos ou mais. Daqueles que receberam azitromicina concomitante, 11 de 53 (21%) tiveram QTc prolongado de 500 milissegundos ou mais, e 7 de 53 (13%) tiveram uma alteração no QTc de 60 milissegundos ou mais. Os médicos devem monitorar cuidadosamente o QTc e o uso de medicação concomitante, se considerar o uso de hidroxicloroquina. 322]

Um estudo brasileiro (n = 81) comparou a cloroquina em alta dose (600 mg PO BID por 10 dias) e baixa dose (450 mg BID por 1 dia, depois 450 mg / dia por 4 dias). Uma infecção COVID-19 positiva foi confirmada por RT-PCR em 40 dos 81 pacientes. Além disso, todos os pacientes receberam ceftriaxona e azitromicina. Oseltamivir também foi prescrito em 89% dos pacientes. Intervalo QT prolongado (> 500 mseg) foi observado em 25% do grupo de alta dose, juntamente com uma tendência de maior letalidade (17%) em comparação com a dose mais baixa. A alta incidência de prolongamento do intervalo QT levou os pesquisadores a interromper prematuramente o uso do braço de tratamento com altas doses, observando que a azitromicina e oseltamivir também podem contribuir para o intervalo QT prolongado. A taxa de letalidade foi de 13,5%. Em 14 pacientes com amostras pareadas, as secreções respiratórias no dia 4 mostraram resultados negativos em apenas um paciente. 306 ]

Embora não seja específico para pacientes com COVID-19, um risco aumentado de 30 dias de mortalidade cardiovascular, dor torácica / angina e insuficiência cardíaca foi observado com a adição de azitromicina à hidroxicloroquina em um grande estudo de reivindicações administrativas. Dados agrupados de 14 fontes de dados de sinistros ou registros médicos eletrônicos da Alemanha, Japão, Holanda, Espanha, Reino Unido e Estados Unidos foram analisados ​​para efeitos adversos de hidroxicloroquina, sulfassalazina ou as combinações de hidroxicloroquina mais azitromicina ou amoxicilina. No geral, 956.374 e 310.350 usuários de hidroxicloroquina e sulfassalazina, respectivamente, e 323.122 e 351.956 usuários de hidroxicloroquina-azitromicina e hidroxicloroquina-amoxicilina, respectivamente, foram incluídos na análise. 307 ]

Agentes de investigação para profilaxia pós-exposição

PUL-042

PUL-042 (Pulmotech, MD Anderson Cancer Center e Texas A&M) é uma solução para nebulização com potencial atividade imunoestimulante. Consiste em dois ligantes do receptor toll-like (TLR): Pam2CSK4 acetato (Pam2), um agonista TLR2 / 6 e o ​​oligodesoxinucleotídeo agonista TLR9 M362.

PUL-042 se liga e ativa os TLRs nas células epiteliais do pulmão. Isso induz as células epiteliais a produzirem peptídeos e espécies reativas de oxigênio (ROS) contra patógenos nos pulmões, incluindo bactérias, fungos e vírus. M362, através da ligação dos motivos CpG a TLR9 e subsequente sinalização mediada por TLR9, inicia o sistema imunológico inato e ativa macrófagos, células assassinas naturais (NK), células B e células dendríticas plasmocitoides; estimula a produção de interferon-alfa; e induz uma resposta imune mediada por células T auxiliares 1. O Pam2CSK4, por meio do TLR2 / 6, ativa a produção de células T auxiliares 2, levando à produção de citocinas específicas. 323 ]

Em maio de 2020, o FDA aprovou o início de dois ensaios clínicos de fase 2 do COVID-19 de PUL-042 em até 20 centros nos EUA. Os ensaios são para a prevenção da infecção com SARS-CoV-2 e a prevenção da progressão da doença em pacientes com COVID-19 inicial. No primeiro estudo, até 4 doses de PUL-042 ou placebo serão administradas a 200 participantes por inalação durante um período de 10 dias para avaliar a prevenção da infecção e a redução da gravidade do COVID-19. No segundo estudo, 100 pacientes com sintomas iniciais de COVID-19 receberão PUL-042 até 3 vezes ao longo de 6 dias. Cada ensaio irá monitorar os participantes por 28 dias para avaliar a eficácia e tolerabilidade. 324 , 325 ]

Dispositivos de investigação

Dispositivos de purificação de sangue

Vários filtros de purificação de sangue extracorpóreo (por exemplo, CytoSorb, oXiris, Seraph 100 Microbind, Spectra Optia Apheresis) receberam autorização de uso de emergência do FDA para o tratamento de pneumonia COVID-19 grave em pacientes com insuficiência respiratória. Os dispositivos têm várias finalidades, incluindo o uso em terapia de substituição renal contínua ou na redução dos níveis de citocinas pró-inflamatórias. 326 ]

Nanosponges

As nanoesponjas celulares feitas de membranas plasmáticas derivadas de células epiteliais do pulmão humano tipo II ou macrófagos humanos foram avaliadas in vitro. As nanoesponjas exibem os mesmos receptores de proteína exigidos pelo SARS-CoV-2 para a entrada celular e atuam como iscas para ligar o vírus. Além disso, a toxicidade aguda foi avaliada in vivo em camundongos por administração intratraqueal. 327 ]

Medscape: https://emedicine.medscape.com/article/2500116-overview#showall